In observationele studies zijn hoge niveaus van niet-nuchtere plasma triglyceriden (TG) in verband gebracht met een verhoogd risico op coronaire hartziekte en ischaemische cardiovasculaire (CV) ziekte. Ook genetische studies hebben gesuggereerd dat plasma TG-rijke lipoproteïnen directe invloed hebben op het risico op coronaire hartziekte [1] en ischaemische CV aandoeningen [2,3].
Tot op heden is het echter onbekend of mutaties in coderende sequenties van eiwitten die plasma TG niveaus beïnvloeden, geassocieerd zijn met een verminderd risico op coronaire hartziekte en ischaemische CV ziekte in de algemene bevolking.
Apolipoproteïne C3 is een component van remnant deeltjes, dat is geassocieerd met hoge TG niveaus. Apolipoproteïne C3 verhoogt plasma TG niveaus. Een loss-of-function mutatie in het APOC3 gen is in verband gebracht met verminderde TG niveaus en met minder coronaire arteriecalcificatie, een surrogaat marker voor atherosclerose [4]. Twee aparte studiegroepen hebben nu onderzocht wat de consequenties zijn voor dragers van loss-of-functie genvarianten van het APOC3 gen in de algemene bevolking.
 

Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease

The TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project
N Engl J Med. 2014 Jun 18. [Epub ahead of print]
 
Deze studie sequencete de exomen van 3734 mensen om zeldzame loss-of-function varianten van APOC3 te identificeren. Mensen die drager waren van deze varianten hadden significant lagere TG niveaus. Vier zeldzame APOC3 mutaties werden geïdentificeerd. Dragers van een van de zeldzame APOC3 mutaties hadden 39% lagere plasma TG niveaus. HDL-c niveaus waren 22% hoger en LDL-c levels waren 16% lager in dragers.
Vervolgens werd de associatie van de APOC3 genvarianten met het risico op coronaire hartziekte geëvalueerd in gegevens uit 14 studies van meer dan 110.000 deelnemers (34.002 patiënten met coronaire hartziekte en 76.968 controles). Deze analyse maakte duidelijk dat mensen met een van de loss-of-function mutaties (n=498 heterozygoot voor ten minste een loss-of-function mutatie) een 40% lager risico hadden voor coronaire hartziekte dan niet-dragers van deze genvarianten (OR: 0.60, 95%CI: 0.47-0.75, P=4x10^-6).  Circulerende niveaus van APOC3 in personen met een mutant allel waren 46% lager (P=8x10^-10) dan in niet-dragers.
Conclusie: Ongeveer 1 op de 150 mensen in deze analyse was drager van een van vier mutaties in de coderende regio van het APOC3 gen. De auteurs concluderen dat ‘verlies van APOC3 functie bescherming biedt tegen klinische coronaire hartziekte’. Een mogelijk primair mechanisme dat APOC3 aan hartziekte verbindt moet nog worden gevonden.
 

Loss-of-Function Mutations in APOC3 and Risk of Ischemic Vascular Disease

Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A
N Engl J Med. 2014 Jun 18. [Epub ahead of print]
 
De tweede studie analyseerde gegevens van meer dan 75.000 deelnemers in twee Deense prospectieve cohorten. Risico’s op ischaemische vasculaire aandoeningen en ischaemische hartziekte namen stapsgewijs af als functie van dalende niet-nuchtere TG niveaus.
13 genetische varianten werden geïdentificeerd in de coderende regionen en exon-intron-grenzen van het APOC3 gen. Drie zeldzame varianten waren geassocieerd met aanzienlijk verlaagde niet-nuchtere TG niveaus. Allelfrequentie van deze drie varianten in de twee cohorten gecombineerd was 1 in 580 allelen, of 1 in 290 deelnemers.
Mensen met deze APOC3 loss-of-function genvarianten hadden 44% lagere TG niveaus (-0.77 mmol/L) dan niet-dragers. Apolipoproteïne B niveaus waren 16% lager (17 mg/dL) en HDL-c levels en apolipoproteïne A1 waren respectievelijk 24% (0.38 mmol/L) en 9% (15 mg/dL) hoger. Dragers hadden een 41% lager risico op ischaemisch vasculaire ziekte (HR: 0.59, 95%CI: 0.41-0.86, P=0.007) en 36% minder risico op ischaemische hartziekte (HR: 0.64, 95%CI: 0.41-0.99, P=0.04).
Conclusie: Levenslang verlaagde niveaus van niet-nuchtere TGs als gevolg van een van drie loss-of-functie mutaties in APOC3 zijn geassocieerd met een lager risico op ischaemische vasculaire ziekte en ischaemische hartziekte in de algemene bevolking.
 
De auteurs van beide publicaties speculeren over APOC3 als aantrekkelijke therapeutische target, hoewel het precieze mechanisme van hoe verlies van APOC3 functie atheroprotectief zou kunnen zijn nog bepaald moet worden. Aangezien niveaus van diverse geassocieerde biomarkers ook gewijzigd waren in APOC3 dragers, konden de aparte effecten van deze lipiden niet apart worden beschouwd.
 
Vind beide artikelen op Pubmed:
Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease.
Loss-of-Function Mutations in APOC3 and Risk of Ischemic Vascular Disease.
 

Referenties

1. Do R, Willer CJ, Schmidt EM, et al. Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease. Nat Genet 2013;45:1345-52.
2. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, West AS, Grande P, Nordestgaard BG, Ty­bjærg-Hansen A. Genetically elevated non-fasting triglycerides and calculated remnant cholesterol as causal risk factors for myocardial infarction. Eur Heart J 2013;34:1826-33.
3. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen AL, Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol as a causal risk factor for ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
4. Pollin TI, Damcott CM, Shen H, et al. A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection. Science 2008;322:1702-5.