Efficacy and Safety of Dulaglutide Added on to Pioglitazone and Metformin Versus Exenatide in Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-1)

 
Wysham C, Blevins T, Arakaki R et al.
Diabetes Care. 2014 May 30. pii: DC_132760. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Aangezien intensivering van behandeling van diabetes type 2 vaak noodzakelijk is, raden richtlijnen metformine als initiële medicatie aan, waarna andere orale middelen als sulfonylureum, thiazolidinedione, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)-remmers kunnen worden toegevoegd indien nodig [1]. Wanneer orale middelen alleen niet voldoende effect sorteren om glycaemische controle te behalen, kunnen injecteerbare middelen zoals een GLP-1 receptoragonist worden gebruikt.
Dulaglutide is een langwerkende humane GLP-1 receptoragonist in ontwikkeling, die eenmaal per week kan worden toegediend als behandeling voor diabetes type 2 [2,3]. In tegenstelling tot natief GLP-1 is dulaglutide resistent tegen afbraak door DPP-4, en de absorbtie en renale klaring zijn vertraagd door zijn grootte. De halfwaardetijd is ongeveer 5 dagen, wat het geschikt maakt voor wekelijkse onderhuidse toediening. Dulaglutide versterkt glucose-afhankelijke insulinesecretie, het remt glucagonsecretie en het vertraagt maaglediging, via GLP-1 signaalroutes.
Het doel van de AWARD-1 (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 [dulaglutide] in Diabetes Assessment-1) studie was om de effectiviteits- en veiligheidsprofielen te vergelijken van eenmaal wekelijks dulaglutide met placebo en met exenatide tweemaal daags, in patiënten met type 2 diabetes die worden behandeld met maximum getolereerde doseringen van metformine en pioglitazon. Deze studie vergelijkt dus een kortwerkende GLP-1 receptoragonist (exenatide) met een langwerkende (dulaglutide). 976 patiënten werden geranomiseerd (2:2:2:1) naar onderhuidse injecties van eenmaal wekelijks dulaglutide 1.5 mg of dulaglutide 0.75 mg, exenatide BID (5μg for de eerste vier weken, daarna 10 μg voor de rest van de studie), of eenmaal wekelijks placebo. Na 26 weken werden placebobehandelde patiënten geswitcht op geblindeerde wijze (1:1) naar dulaglutide 1.5 mg of dulaglutide 0.75 mg.
 

Belangrijkste resultaten

• Least squares (LS) gemiddelde + SE HbA1c verandering vanaf baseline in week 26 was -1.51 ± 0.06% voor dulaglutide 1.5 mg, -1.30 ± 0.06% voor dulaglutide 0.75 mg, -0.99 ± 0.06% voor exenatide, en -0.46 ± 0.08% voor placebo. Dulaglutide 1.5 mg en 0.75 mg waren superieur aan placebo en exenatide.
• Verandering van HbA1c vanaf baseline tot week 52 waren iets lager dan na 26 weeks (-1.36 ± 0.08% voor dulaglutide 1.5 mg, -1.07 ± 0.08% voor dulaglutide 0.75 mg, en -0.80 ± 0.08% voor exenatide, maar beide doseringen van dulaglutide bleven superieur aan exenatide.
• Na 26 weken was het aandeel patiënten dat target HbA1c<7% bereikte significant hoger in de dulaglutidegroepen (78% in 1.5 mg groep en 66% in 0.75 mg groep) dan in exenatide-behandelde patiënten (52%, P<0.001 voor beide vergelijkingen). Respectievelijk 63%, 53% en 38% behaalde HbA1c <6.5%, en 24% van de patiënten in de placebo-arm (P<0.001 in alle vergelijkingen). Voor week 52 werden vergelijkbare resulten verkregen.
• Alle actieve behandelarmen lieten een grotere daling zien van fasting serum glucose (FSG), met LS gemiddeld verschil tussen dulaglutide 1.5 en 0.75 mg vs. exenatide van respectievelijk -18 mg/dL en -10 mg/dL (P<0.001 voor beide).
• LS gemiddelde verandering in lichaamsgewicht vanaf baseline tot week 26 was -1.30 kg + 0.29 kg met dulaglutide 1.5 mg, 0.20 + 0.29 kg met dulaglutide 0.75 mg, -1.07 + 0.29 kg met exenatide (alle significant verschillend van placebo) en 1.24 + 0.37 kg voor placebo. Gewichtsverlies verschilde niet significant tussen dulaglutide 1.5 mg en exenatide. vergelijkbare resultaten werden gezien in week 52.
• Pancreatic Beta-cell function increased with all active treatment, and more so with dulaglutide 1.5 mg than with exenatide.
• De incidentie van ernstige nadelige events en bijwerkingen was vergelijkbaar in alle behandelgroepen. Gastro-intestinale bijwerkingen waren de meest gerapporteerde events in dulaglutide and exenatide-behandelde patiënten, waarvan het merendeel mild tot matig van ernst was.
• Significant minder patiënten in de dulaglutide 1.5 mg-arm maakten hypoglycaemie door in de eerste 26 weken dan in de exenatide-arm (10.4% vs. 15.9%). Dit verschil werd behouden tot na 52 weken.
• Kleine toenames van serum lipase, totaal amylase, en pancreas amylase, die nog binnen normaalwaarden bleven, werden gezien met dulaglutide en exenatide, in vergelijking met placebo. 

Conclusie

Deze resultaten laten zien dat eenmaal wekelijks dulaglutide in aanvulling op maximaal getolereerde dosering van metformine en pioglitazone leidt tot significant grotere verbeteringen van HbA1c, en van het aandeel patiënten dat HbA1c targets behaalt, ten opzichte van placebo alsmede de actieve comparator exenatide BID, na 26 weken. Een klinisch relevant gemiddeld verschil in HbA1c verandering vanaf baseline tussen dulaglutide en exenatide van ongeveer 0.3-0.5% werd gezien in de context van een lager risico op hypoglycaemie met dulaglutide. Deze GLP-1 receptor agonist lijkt daarom een acceptable voordeel-risico-profiel te hebben in patiënten met diabetes type 2.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

References

1. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes care 2012;35:1364-1379
2. Barrington P, Chien JY, Tibaldi F, Showalter HD, Schneck K, Ellis B: LY2189265, a long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, showed a dose-dependent effect on insulin secretion in healthy subjects. Diabetes, obesity & metabolism 2011;13:434-438
3. Glaesner W, Vick AM, Millican R, Ellis B, Tschang SH, Tian Y, Bokvist K, Brenner M, Koester A, Porksen N, Etgen G, Bumol T: Engineering and characterization of the long- acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265, an Fc fusion protein. Diabetes/metabolism research and reviews 2010;26:287-296