Edoxaban: a focused review of its clinical pharmacology

 
Lip GY, Agnelli G
Eur Heart J. 2014 May 8
 
Warfarinetherapie is een goedkoop en effectief oraal anticoagulans (OAC) voor de preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren (AF). Hoewel het gebruik ervan een lange geschiedenis kent en goed wordt begrepen, kent het een aantal beperkingen in de klinische praktijk, waaronder de trage start van werking, een nauwe therapeutische breedte, inadequate antistolling, hoge frequentie van staken van de behandeling, de noodzaak van frequent en complexe dosisaanpassingen, verhoogd risico op bloeden, medicijn- en voedselinteracties en gebrek aan standaardisatie van laboratoriumtechnieken voor coagulatiemonitoring.
Twee klassen van niet-vitamine K OACs zijn nu beschikbaar, te weten de orale factor Xa (FXa) remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban), en de orale directe trombine- remmer dabigatran etexilaat. Beide klassen grijpen aan op de twee belangrijke serine protease-enzymen die de stuwende kracht zijn achter stolselvorming en fibrinedepositie. Deze middelen hebben potentiële voordelen ten opzichte van eenmaal daags warfarine, inclusief een snelle start van de werking, geen significante interactie met voedsel, lager potentieel voor geneesmiddelinteracties, en een voorspelbaar antistollingseffect, dus geen behoefte aan routinematige coagulatiemonitoring. Er bestaan echter farmacodynamische en farmacokinetische verschillen ​​tussen de nieuwe OACs , die gevolgen kunnen hebben voor hun klinische gebruik. Dit review richt zich specifiek op de farmacologie van de directe FXa-remmer edoxaban (voor details zie het originele artikel).
 

Pre-klinische farmacologische analyses met edoxaban

Effects op stollingsparameters

In vitro remt edoxaban FXa op concentratie-afhankelijke en competatieve wijze, met hoge selectiviteit. Trombusgeneratie kon met edoxaban worden geremd in humaan plasma, op een concentratie-afhankelijke manier. Protrombine tijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplasinetijd (aPTT) waren verlengde door edoxaban. Edoxaban was een potentere remmer van tissue-factor-geïnduceerde plaatjesaggregatie en stolselgebonden FXa in vitro dan de indirecte FXa-remmer fondaparinux.
Ook in diermodellen remt edoxaban op dosis-afhankelijke wijze trombusvorming en verlengt het PT. In veneuze en arteriële trombosemodellen en in ex vivo trombosemodellen was edoxaban potenter in het verminderen van trombusvorming dan fondaparinux. Edoxaban remde het snelle patroon van plaatjesconsumptie, welke gezien wordt bij de directe trombineremmer melagatran. Verminderde activatie van de stollingscascade kan een voordeel zijn van FXa remmers boven directe trombineremmers.
 

Effecten op bloedingen in diermodellen

Ratmodellen van trombose en bloedingen lieten een grotere therapeutische index zien voor edoxaban (10.5) dan voor warfarine (1.3) en enoxaparine (3.4), hetgeen een breder therapeutisch venster betekent voor edoxaban.

 
Combinatietherapie in diermodellen

Combinatietherapie van submaximale doseringen van edoxaban met de plaatjesremmende middelen aspirine of clopidogrel liet additieve effecten zien. De combinatie van edoxaban met aspirine veroorzaakte verlenging van de bloeding, terwijl de middelen apart de bloedingstijd niet beïnvloedde. Clopidogrel alleen verlengde de bloedingstijd, hetgeen niet erger werd bij toevoeging van edoxaban.

 
Klinische farmacokinetiek van edoxaban

Absorptie, distributie, metabolisme en excretie van edoxaban

In gezonde vrijwilligers wordt edoxaban snel geabsorbeerd (1-3 uur), met een eliminatie halfwaardetijd van 10-14 uur voor edoxaban 60 mg eenmaal daags. Piek plasmaconcentraties worden bereikt  ~1.5 uur na orale toediening, en de absolute orale biologische beschikbaarheid is 62%.
Binnen de therapeutische range in gezonde vrijwilligers is de farmacokinetiek lineair gecorreleerd aan de stollingsparameters.
~60% van edoxaban wordt uitgescheiden via Faeces, en ~35% via urine. Edoxaban ondergaat biotransformatie tot diverse metabolieten, maar meer dan 70% van een edoxaban dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Geslacht heeft een minimaal effect op de farmacokinetiek van edoxaban.
Gezien de rol van de nieren in de uitscheiding van edoxaban, is de farmacokinetiek bestudeerd in patiënten met nierfalen. Het verlagen van de dosis edoxaban in patiënten met ernstig nierfalen geeft een vergelijkbaar veiligheidsprofiel en plasmaniveau als een normale dosering in patiënten met een normale of mild gestoorde nierfunctie. Bovendien had hemodialyse minimale effecten op de klaring van edoxaban in patiënten met eindstadium nierziekte, en extra doseringsaanpassingen van edoxaban lijken niet nodig in deze patiëntengroep.
 

Relatie tussen edoxaban farmacokinetiek en bloedingen

Fase II dosisbepalingsstudies van edoxaban lieten zien dat een 30mg tweemaal daags regime een hogere minimum steady state concentratie (Cminss) en bloedingsrate gaf dan dezelfde totale dagelijkse dosis (60mg) die eenmaal daags gegeven wordt. Dus, dalconcentratie, in plaats van piek edoxaban concentratie, blijkt nauwer geassocieerd met de bloedingsfrequentie. Cmin steeg met een hogere eenmaal daagse dosering, maar wordt beïnvloed door lichaamsgewicht.
30 en 60 mg eenmaal daags waren geassocieerd met een vergelijkbare bloedingsfrequentie in Aziatische AF patiënten, en bij beide was dit lager dan met warfarine.

 
Klinische farmacodynamiek van edoxaban

In gezonde vrijwilligers is aangetoond dat edoxaban 60 mg eenmaal daags de trombogenese remt voor meer dan 24 uur, hetgeen aangeeft dat eenmaal daagse dosering gepaste antistollingseffectiviteit biedt. Afname van de trombusgrootte is aangetoond in zowel arteriële als veneuze stroomcondities. Veranderingen in INR, PT en anti-FXa activiteit correleerde nauw met edoxaban plasmaconcentraties. Doseringen van edoxaban van ten minste 30 mg waren effectiever in het verminderen van trombusvorming en plaatjesactivatie parameters dan fondaparinux 2.5 mg.
24 uur na warfarinebehandeling bleek edoxaban significant PT te verlengen met 2 uur. Edoxaban had ook een groter effect op aPTT dan warfarine.

Download LIP EHJ 2014 CVGK.pptx

 

Edoxaban metabolisme, medicijn- en voedselinteracties

Gemiddelde plasmaconcentratie, absorptie en andere farmacokinetische parameters van edoxaban waren niet beïnvloed door voedsel in gezonde, nuchtere of gevoede vrijwilligers. Beperkte medicijninteracties zijn geobserveerd (zie tabel 3 in de originele publicatie). In fase III studies met edoxaban was gelijktijdig gebruik van een sterke P-gp remmer zoals dronedarone, quinidine of verapamil een criterium voor dosisreductie van edoxaban. Bovendien zijn beperkingen van toepassing op gelijktijdig toedienen van edoxaban en bepaalde macrolide antibiotica (erythromycine, azithromycine en clarithromycine) en azole antischimmelmiddelen (ketoconazole en itraconazole).
Acetylsalicylzuur <100 mg eenmaal daags werd toegestaan naast edoxaban in fase III studies, op basis van observaties van bloedingsfrequentie en stollingsmarkers bij combinatietherapie.
Bij edoxaban bleven circulerende niveaus van gamma-gecarboxyleerde osteocalcine op peil, in tegenstelling tot bij warfarine, dat de carboxylering van osteocalcine in ratten verstoord. Edoxaban geeft daarom mogelijk een lager risico op bijwerkingen ten aanzien van botgezondheid.
 

Omkering van de antistollingseffecten van edoxaban

De mogelijkheid om overmatige antistolling teniet te doen om het risico op bloeding te beperken is belangrijk in bepaalde klinische situaties. Recombinante humane factor VIIa (rhFVIIa), anti-remmer coagulant complex (FEIBA) en protrombine complex concentraat (PPSB-HT) zijn allen in staat om de edoxaban-geïnduceerde veranderingen in PT significant te verminderen in preklinische studies.
Het recombinant factor Xa eiwitandexanet alpha (PRT4445) is catalytisch inactief en is mogelijk een antidotum voor factor Xa remming. Een fase II proof-of-concetp studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek te evalueren is gaande, maar preliminaire data laten zien dat andexanet alpha op dosisafhankelijke wijze de antistollingseffecten van rivaroxaban en apixaban deels kan omkeren. Andere opties voor het omkeren van antistolling worden verkend, maar die methoden zijn nog niet getest na toediening van edoxaban.
 

Discussie

Aangezien antistollingstherapie met warfarine is geassocieerd met een aantal beperkingen in de klinische praktijk, zijn nieuwe OACs ontwikkeld, waaronder edoxaban. Uitgebreide farmacologische studies hebben belangrijke inzichten in dit middel opgeleverd, welke het ontwerp van vervolgstudies hebben beïnvloed. Edoxaban lijkt een aantal eigenschappen te hebben die voordelig kunnen zijn in antistollingstherapie.
Op basis van de fase III klinische Hokusai-VTE en ENGAGE-TIMI 48 studies is in januari 2014 marketing authorisatie aangevraagd voor edoxaban 60 mg eenmaal daags (met aanpassing naar 30 mg indien nodig) voor zowel beroertepreventie in AF als de behandeling en preventie van recidief VTE.  
 
Vind dit artikel op Pubmed