Intensified insulin-based glycaemic control after myocardial infarction: mortality during 20 year follow-up of the randomised Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial

 
Ritsinger V, Malmberg K, Mårtensson A
Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 May 12
 

Achtergrond

Beheersing van glucoseniveaus is erg belangrijk in de preventie van aandoeningen van de microvasculatuur bij patiënten met diabetes. Het is echter onduidelijk of strenge glucosecontrole gunstige effecten heeft ten aanzien van preventie van macrovasculaire complicaties en betere overleving, met name bij patiënten met bestaande cardiovasculaire (CV) aandoeningen.
Te strikte glycaemische controle zou zelfs CV sterfte kunnen verhogen [1-3]. Glycaemische controle die echter wordt ingesteld bij patiënten die net zijn gediagnosticeerd met type 2 diabetes zou echter CV complicaties in de komende tien jaar kunnen voorkomen [4].
In de eerste Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial, resulteerde intensieve insuline-gebaseerde glycaemische controle na 3-4 jaar in 11% daling van sterfte, ten opzichte van de toen gebruikelijke behandeling [5,6]. Deze studie onderzocht sterfte in patiënten uit de DIGAMI 1 studie op de lange termijn, namelijk tot 20 jaar na randomisatie. 620 patiënten met of zonder diabetes diagnose, die werden opgenomen met verdenking op acuut myocardinfarct (MI) in de afgelopen 24 uur, deden mee aan de studie en werden gerandomiseerd naar insuline-gebaseerde glycaemische controle voor ten minste 3 maanden, of naar een controlegroep die werd behandeld met gangbare glucose-verlagende middelen. Wanneer de behandelend arts insulinebehandeling nodig achtte voor patiënten in de controlegroep, kregen zij dit.
 

Belangrijkste resultaten

• Bij ontslag uit het ziekenhuis, kregen 266 (87%) patiënten in de intensieve behandelgroep insuline, ten opzichte van 133 (43%) in de controlegroep. Na 3 maanden waren dit respectievelijk 245 (80%) vs. 141 (45%) patiënten, en na 1 jaar waren dit er 220 (72%) vs. 141 (49%).
• Na een jaar was de gemiddelde daling van HbA1c groter in patiënten in de intensieve behandelgroep (-0.9%, SD: 1.9) dan in de controlegroep (-0.4%, SD: 1.8, P=0.0063).
• Gemiddelde follow-up was 7.3 jaar (range: 0.0-21.8 jaar). Aan het eind van de follow-up waren 556 (90%) patiënten overleden: 271 (89%) in de intensieve behandelgroep en 285 (91%) in de controlegroep. Er waren geen significante verschillen in oorzaken van sterfte tussen de groepen.
• De mediane overlevingstijd was significant langer voor patiënten in de intensieve behandelgroep (7.0 jaar, IQR: 1.8-12.4) dan in de controlegroep (4.7 jaar, IQR: 1.0-11.4) (HR: 0.83, 95%CI: 0.70-0.98, P=0.027).
• Patiënten met een laag risico en die niet eerder insuline hadden gekregen, hadden een significant overlevingsvoordeel (HR: 0.77, 95%CI: 0.60-1.00, P=0.048), met een gemiddelde overlevingstijd van 9.4 jaar (95%CI 8.3-11.1) in de intensief behandelde groep, ten opzichte van de controlegroep (6.9 jaar, 95%CI: 4.8-8.2). Risico’s verschilden niet significant in de andere strata op basis van hoog vs. laag risico en wel/niet eerdere insuline behandeling.

 Download CVGK-DIGAMI lancet diabetes 2014.pptx

Conclusie

Deze gegevens laten zien dat overleving verbetert in patiënten met type 2 diabetes na een acuut MI, wanneer zij intensieve insuline-gebaseerde glycaemische controle krijgen. Dit voordeel hield ten minste 8 jaar aan. Patiënten met een hoog risico die nog niet eerder met insuline waren behandeld, hadden geen baat bij intensieve insulinebehandeling, hetgeen bevindingen uit de ACCORD en ADVANCE studies bevestigt dat strenge glycaemische controle de overleving niet lijkt te verbeteren in patiënten met langbestaande diabetes en CV aandoeningen.
Op basis van deze studieresultaten kan het concept van glycaemische controle voor de preventie van microvasculaire complicaties worden doorgetrokken naar preventie van CV en algehele mortaliteit in patiënten met type 2 diabetes en een duidelijk verstoord glucosemetabolisme.
 

Redactioneel commentaar [7]

Er zijn verschillen tussen diverse studies die de langetermijneffecten van intensieve glucosecontrole testen en de DIGAMI-1 studie, als gevolg van de beschikbare behandelingen, behandeldoelen en baseline HbA1c-waarden. De 20-jaar follow-up resultaten van de DIGAMI-1 trial zullen de behandeling van een patiënt niet veranderen: inmiddels zijn andere glucoseverlagende therapieën beschikbaar en artsen behandelen hun patiënten al dusdanig dat zij de glucose targets uit DIGAMI-1 behalen.
De waarde van de DIGAMI-1 studie zit in haar historie: het wijst op het belang van goede glucose-instelling, zelfs als andere risicofactoren zoals lipiden of bloeddruk niet (kunnen) worden beïnvloed. Bovendien benadrukt de studie hoe snel de geneeskunde ontwikkelt: in 20 jaar zijn de behandelopties aanzienlijk uitgebreid.

 

Op CardioBrief reageert Darren McGuire, cardioloog van het University of Texas Southwestern Medical Center, als volgt op de beide publicaties:

“De meesten interpreteren deze studie ten onrechte als een glucosecontrole studie, zoals Dr. Bonds in het redactioneel commentaar. Deze trial was een studie die twee managementstrategieën vergeleek: insuline vs. geen insuline, en niet het vergelijken van 2 niveaus van glucosecontrole. Na de eerste 48 uur tijdens het hyperglycaemische/hyperinsulinaemische ‘GIK-achtige’ infusieprotocol, waren de verschillen in glucosematen niet statistisch verschillend op enig tijdpunt tijdens de studie. Dus, deze studie werpt geen licht op of glucosecontrole effectief is, maar eerder dat een strategie die gebruik maakt van insuline beter is dan een strategie zonder insuline.
 
De acute infusie was niet gericht op glucose-controle, maar eerder een infusie van dextrose met het doel het toedienen van een hoge dosering insuline (~5 units/kg/24 hr) te faciliteren, gericht op hyperglycaemische targets (glucose van 126-198 mg/dL volgens protocol).
 
Ik denk met name dat de studie geïnterpreteerd kan worden als dat hij superioriteit aantoont in de insuline-behandelde patiënten, die werd gedreven door nadelige gevolgen in de ‘controlegroep’. In het DIGAMI tijdperk waren sulfonylurea –middelen ongeveer het enige alternatief (samen met metformine), en er blijven zorgen bestaan rondom de CV veiligheid van sulfonylurea. Mijn persoonlijke interpretatie van DIGAMI is dat randomisatie naar insuline beschermde deelnemers voor de behandeling met sulfonylurea, waardoor hun uitkomsten verbeterden. Dit wordt onderbouwd door twee specifieke overwegingen. Ten eerste, het ‘behandelvoordeel’ in DIGAMI was het duidelijkst in patiënten die aan de studie startten die nog niet eerder met insuline waren behandeld (dus de minst zieken van ieder mogelijk diabetescohort); dit staat haaks op het alom overheersende concept dat de ziekste patiënten het meest baat hebben bij effectieve therapieën. In dit geval hadden diegenen die zonder insuline aan de studie begonnen, de meeste kans om tijdens de studiebehandeling sulfonylurea te krijgen als ze werden gerandomiseerd naar de ‘controlearm’. Ten tweede is in de ORIGIN studie aangetoond dat insuline glargine ongeveer identiek is aan placebo ten aanzien van CV effectiviteit. Hoewel geen acute post-ACS studie, had de ORIGIN trial een brede afspiegeling van patiënten met voorgaand MI. Dit suggereert dat het contrast in DIAGMI niet voortkomt uit dat insuline beter was, maar dat de ‘controle’ slechter was.”
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1.Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–72.
2.Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559
3.Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009; 360: 129–39.
4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. New Engl J Med 2008; 359: 1577–89.
5. Malmberg K, Rydén L, Efendic S, et al. Randomised trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on one year mortality. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 57–65.
6.Malmberg K, for the DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. BMJ 1997; 314: 1512–15.
7. DIGAMI 1: 20 years later.  Bonds D. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 Published Online May 13, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(14)70106-8