Relationship between time in therapeutic range and comparative treatment effect of rivaroxaban and warfarin: results from the ROCKET AF trial

 
Piccini JP, Hellkamp AS, Lokhnygina Y et al. ROCKET AF Investigators
J Am Heart Assoc. 2014 Apr 22;3(2):e000521
 

Achtergrond

Internationaal genormaliseerde ratio (INR) is een maat voor de mate van antistolling bij gebruik van vitamine K antagonisten (VKAs). Een INR van tussen de 2.0 en 3.0 wordt doorgaans aanbevolen om zowel het risico op beroerte als bloeding te beperken [1,2]. Tijd in therapeutische range (TTR) wordt gezien als maat voor de kwaliteit van VKA antistolling in patiënten met atriumfibrilleren (AF).
Een directe relatie is aangetoond tussen TTR en lagere frequentie van beroerte en systemische embolie (SE) bij AF patiënten. De relatie tussen TTR en bloedingsrisico lijkt meer variabel [3,4]. De ROCKET-AF studie vergeleek warfarinebehandeling direct met de nieuwe factor Xa-remmer rivaroxaban in een geblindeerde, gerandomiseerde studie in een hoogrisico populatie [5].
De relaties tussen TTR, uitkomsten en behandeleffect kan niet direct worden bepaald op individueel niveau, aangezien individuele TTR geen betekenis heeft in patiënten die worden behandeld met rivaroxaban. Deze vooraf gespecificeerde analyse van de ROCKET-AF trial vergelijkt het behandeleffect van rivaroxaban vs. warfarine, gestratificeerd per centrum- TTR (cTTR), waardoor nog wordt geprofiteerd van randomisatie. Dit type analyse staat alleen indirecte inferenties toe over het effect van individuele TTR.
 

Belangrijkste resultaten

• Gemiddelde individuele TTR in warfarine-behandelde patiënten was 55%. Gemiddelde cTTR was 59% en mediane cTTR was 61% (IQR: 51-69%). Centra met hogere cTTR hadden patiënten met een lagere CHADS2 score, een lagere prevalentie van voorgaande beroerte of TIA.
• Gemiddelde cTTR varieerde per geografische regio, net als de geassocieerde HR voor het primaire effectiviteitseindpunt. De laagste gemiddelde cTTR werd gezien in Azië/Eilanden in de Stille Oceaan (cTTR: 52%, HR: 0.67, 95%CI: 0.44-1.03) en Oost-Europa (cTTR: 52%, HR: 0.88, 95%CI: 0.67-1.19). De hoogste gemiddelde cTTR werd gezien in West Europa (cTTR: 64%, HR: 0.87, 95%CI: 0.52-1.46) en Noord-Amerika (cTTR: 65, HR: 0.61, 95%CI: 0.35-1.06). Er werd geen interactie gezien tussen regio en behandeling (P(interactie)=0.62).
• Frequenties van beroerte of niet-centraal zenuwstelsel (CNS)-embolie namen af met hogere cTTR. Het behandeleffect van rivaroxaban vs. warfarine op het primaire effectiviteitseindpunt was consistent over alle cTTR kwartielen (P(interactie)=0.71).
• Frequentie van het primaire veiligheidseindpunt (ernstige en niet-ernstige klinisch relevante bloedingen) steeg met hogere cTTR. Er was een statistisch significante interactie (P=0.001), met een lager risico of bloeding met rivaroxaban in het laagste kwartiel van cTTR (HR: 0.80, 95%CI: 0.66-0.98) en een hoger risico op bloeding in het hoogste kwartiel (HR: 1.25, 95%CI: 1.10-1.41).
• Centra met een hogere cTTR waarde gaven een lager gemodelleerd risico op beroerte of niet-CNS embolie in zowel rivaroxaban- en warfarine-behandelde patiënten. Het behandeleffect van rivaroxaban vs. warfarine was redelijk consistent in diverse cTTR waarden.
• Er was geen aanwijzing dat het voordeel van rivaroxaban voor de preventie van intracraniële bloedingen verdwijnt bij een bepaald niveau van cTTR.

Download PICCINI JAHA 2014 CVGK.pptx

Conclusie

TTR correleerde negatief met risico op beroerte en SE, en positief met het risico op bloedingen in de ROCKET-AF studie. Het moet worden opgemerkt dat centra met een hogere cTTR patiënten met verschillende comorbiditeitprofielen hadden, inclusief patiënten met een lager risico.
Ondanks het feit dat een brede range van TTR niveaus werd gezien tussen de centra, is er geen aanwijzing dat de relatieve effectiviteit van rivaroxaban ten opzichte van warfarine varieert met cTTR. Dus, hoewel TTR een belangrijke en gevalideerde maat is voor kwaliteit van VKA managment, beïnvloedt het niet de schatting van het behandeleffect van rivaroxaban vs. warfarine in de preventie van beroerte en SE.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Estes NA III, Halperin JL, Calkins Het al., ACC/AHA/Physician Consortium 2008 clinical performance measures for adults with nonvalvular atrial fibrillation or atrial flutter. Circulation. 2008;117:1101–1120.
2. Singer DE, Chang Y, Fang MC, Borowsky. Should patient characteristics influence target anticoagulation intensity for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation? The ATRIA study. Circ
Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:297–304.
3. Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2003;349:1019–1026.
4. Samsa GP, Matchar DB. Relationship between test frequency and outcomes of anticoagulation: a literature review and commentary with implications for the design of randomized trials of patient self-management. J Thromb Thrombolysis. 2000;9:283–292.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883–891.