Lipids, Safety Parameters, and Drug Concentrations After an Additional 2 Years of Treatment With Anacetrapib in the DEFINE Study

 
Gotto AM Jr, Kher U, Chatterjee MS, et al., the DEFINE Investigators
J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014 Apr 14
 

Achtergrond

Cholesteryl ester transfer proteïne (CETP)-remmers zijn experimentele middelen die HDL-cholesterol verhogen door remming van de overdracht van cholesterylesters en triglyceriden tussen HDL en apolipoproteïne B-bevattende lipoproteïnen [1]. Anacetrapib is zo'n CETP-remmer in ontwikkeling, die werd geëvalueerd in de 76 weken durende fase III DEFINE (Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib) studie. Bloeddruk, elektrolyten en andere veiligheidsparameters verschilden niet tussen de anacetrapib- en de placebogroep [2]. Patiënten op anacetrapib 100 mg/dag toonden een placebogecorrigeerde 39.8% verlaging van LDL-c (primair eindpunt) en een stijging van 138.1% van HDL-c. Dit artikel beschrijft een 2-jaar durende verlenging van de DEFINE studie, om veiligheid, effecten op lipiden en anacetrapib-concentraties verder te evalueren. Patiënten waren ten minste 12 weken, en maximaal 24 weken, van het medicijn af, alvorens de toegewezen studiebehandeling te continueren.
 

Belangrijkste resultaten

• Behandeling met anacetrapib tijdens 2 jaar verlenging van de studiebehandeling werd over het algemeen goed verdragen. Er werden geen verschillen gezien in het optreden van medicijngerelateerde of ernstige bijwerkingen tussen anacetrapib en placebo. Er waren geen klinisch relevante stijgingen van electrolyten of lever- of spierenzymen met anacetrapib vs. placebo, noch stijgingen van categorische bloeddruk. Nuchtere plasmaglucose nam af met anacetrapib vs. placebo (-5.2%), terwijl bij patiënten met diabetes de verandering in HbA1c vanaf baseline 0.03% was met anacetrapib vs. 0.2% met placebo.
• Na 2 jaar werd een duurzaam effect van behandeling met anacetrapib op het lipidenprofiel gezien, met een placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele afname van 39.9% vor Friedewald-berekende LDL-c, en een stijging van 153.5% voor HDL-c. niet-HDL-c nam gemiddeld met 30.9% en apolipoproteïne B met 16.3%, terwijl apolipoproteïne A-1 steeg met 44.5% met anacetrapib vs. placebo.
• Residuele gemiddelde plasmaconcentratie van anacetrapib aan het begin van de verlengingsperiode was 219 nmol/L. Tijdens de verlenging stegen plasma anacetrapib-niveaus, tot een plateau in the 40^e week van de verlenging (659 nmol/L).  

Conclusie

Het effect van behandeling met aancetrapib op LDL-c en HDL-c waren vergelijkbaar in de 104 weken durende verlenging van de 76 weken lange DEFINE studie. Er waren geen klinisch relevante nadelige effecten geassocieerd met langer gebruik van ancetrapib.
Een steady state plasmaconcentratie van ongeveer 640 nmol/L werd bereikt rond week 40. De tijdslijn richting deze steady state is moeilijk te voorspellen op basis van deze studie gegevens, aangezien patiënten de verlengingsperiode begonnen met een substantiele rest-medicijnniveaus van de basisstudie. Uit deze gegevens blijkt echter dat anacetrapib niet blijft ophopen in het plasma, na 40 weken behandeling in de 2-jarige verlenging van de studie.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Barter PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, et al. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):160-167.
2. Cannon CP, Shah S, Dansky HM, et al. Determining the efficacy and tolerability investigators. safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med. 2010;
363(25):2406-2415.