Ectopic Fat, Insulin Resistance, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Implications for Cardiovascular Disease

 
Byrne CD, Targher G.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Apr 17
 
Ectopische vetophoping refereert aan de aanwezigheid van vetdruppeltjes in niet-adipoos weefsel dat normaalgesproken niet veel weefselvet bevat. Ectopisch vet kan de efficiëntie van het insulinemetabolisme verminderen, en insulineresistentie opleveren. De lever is een belangrijk orgaan dat door ectopische vetophoping wordt aangetast, hetgeen vaak het geval is bij overmatig lichaamsgewicht. Wanneer het niet wordt veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik of andere bekende pathogene factoren, wordt levervetophoping > 5% ‘niet-alcoholische leververvetting’ (NAFLD) genoemd. Insulineresistentie en ectopische vetophoping in de lever hebben nadelige gevolgen voor het glucose- en lipidenmetabolisme, en voor risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen (CVD).
 

Hoe wordt NAFLD gediagnosticeerd?

De volgende criteria worden gebruikt om de diagnose NAFLD te stellen: hepatische steatose op beeldvorming of histologie, geen aanzienlijke alcoholconsumptie en geen andere oorzaak voor leversteatose. Een leverbiopsie is de enige betrouwbare methode om de ernst van de aandoening in te schatten. Diverse andere technieken kunnen worden gebruik om de ernst van de hepatische steatose in te schatten, met uiteenlopende gevoeligheid.
Milde-tot-matige stijgingen van serum leverenzymen worden vaak gezien bij leversteatose, maar in het beste geval kunnen deze alleen mensen met een verhoogd risico op NAFLD identificeren, die verdere diagnostische tests moeten ondergaan. De Europese Lever Fibrose score, in combinatie met de NAFLD fibrose score, kunnen de diagnose van verschillende stadia van leverfibrose in NAFLD verbeteren.
 

Ectopisch levervet, insulineresistentie en inflammatie

Verschillende mechanismen van lipidengeïnduceerde dalingen van hepatische insulinegevoeligheid zijn geopperd en bestudeerd, maar het onduidelijk in welke mate deze een rol spelen. Twee belangrijke mechanismen van insulineresistentie die worden bestudeerd zijn een signaalroute waarbij diacylglycerol (DAG)-gemedieerde activatie van proteïne kinase Cε betrokken is, hetgeen een verstoorde activatie van insulinemetabolisme oplevert, en een signaalroute via welke inflammatoire toll-like receptor 4 signaaltransductie wordt geactiveerd, wat ook remming van insulinesignalering tot gevolg heeft. Het huidige beschikbare bewijs uit onderzoek met muizen en mensen suggereert dat, onafhankelijk van hoe levervet opstapelt, productie van DAG een centrale factor is in het verlies van insulinegevoeligheid. Afname van de productie is mogelijk een therapeutische benadering om insulinemetabolisme te verbeteren.
 

Epidemiologisch bewijs dat NAFLD in verband brengt met CVD

Hoewel NAFLD en CVD veel risicofactoren delen, zijn er steeds meer aanwijzingen dat NAFLD ook een onafhankelijke risicofactor is voor CVD. Klinische CVD is opvallend verhoogd onder mensen met NAFLD met of zonder diabetes mellitus. De specifieke bijdrage van NAFLD aan de verhoogde incidentie van CVD is totnogtoe onduidelijk. Meer grotere en langere prospectieve studies in patiënten met biopsie-bevestigde NAFLD zijn daarom nodig om het begrip van deze relatie te vergroten.
 

Mogelijk mechanismen die NAFLD aan CVD verbinden

NAFLD wordt meer en meer erkend als pathogene component van het metabool syndroom, hoewel het precieze mechanisme via welke NAFLD CVD risico kan verhogen onduidelijk is.
NAFLD kan atherogene dyslipidaemie veroorzaken, mogelijk als gevolg van hepatische overproductie van grote VLDL deeltjes en verstoorde klaring van lipoproteïnes van de circulatie. Bewijs stapelt zich ook op dat de galzuurreceptoren farnesoid X receptor en TGR5 belangrijk zijn voor regulatie van de lipiden- en koolhydraatmetabolismen en inflammatoire respons. Stimulatie van deze receptoren kan een aantrekkelijk therapeutisch doelwit blijken voor NAFLD.
Ectopische vetophoping op andere plaatsen dan de lever is geassocieerd met nieuwe vaatgroei. NAFLD kan ook gepaard gaan met hogere triglyceriden lipolyse in vetweefsel, dus een grotere stroom vrije vetzuren afkomstig van adipoos weefsel richting de lever, daarbij ophoping van levertriglyceriden vergrotend. Temperatuurvariatie lijkt dit proces te kunnen beïnvloeden. De mechanismen via welke angiogenese en externe stimuli zoals koude en weefselhypoxie, de functie van adipoos weefsel kan veranderen verdienen verdere bestudering. Dit kan nieuwe therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van ectopische vetophoping opleveren.
 

Conclusie

De nadelige impact van NAFLD op CVD risico en type 2 diabetes verdient de speciale aandacht van de cardioloog, gezien de stijgende prevalentie van NAFLD, welke alleen maar verergert door toenemende impact van obesitas. Aangezien NAFLD een hoger absoluut risico op CVD lijkt te hebben dan eerder gedacht, kan vroege agressieve aanpak van bestaande CVD risicofactoren gunstig blijken.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed