What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice

 
Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, et al.
Eur J Prev Cardiol. 2014 Mar 12.
 

Achtergrond

Het voordeel van statinebehandeling ten aanzien van sterfte, beroerte en hartaanvallen is gekwantificeerd ten opzichte van een placebocontrole, maar informatie over bijwerkingen is dit niet. Veel bronnen die bijwerkingen opsommen kunnen geen onderscheid maken tussen gebeurtenissen die spontaan optreden en die door het middel worden veroorzaakt.
Patiënten die symptomen melden tijdens statinebehandeling, hebben behoefte aan duidelijke informatie over de kans dat dit symptoom echt wordt veroorzaakt door het middel. Maar bijvoorbeeld ten aanzien van myopathie en rhabdomyolyse zijn tegenstrijdige gegevens gepubliceerd.
Het merendeel van de meta-analyses van RCT data heeft de relatieve veiligheid van statines ten aanzien van spiergerelateerde bijwerkingen bevestigd [1-3]. Bijwerkingen die farmacologisch zijn veroorzaakt door statines zijn soms mogelijk moeilijk te onderscheiden van spontane effecten of effecten die zijn toe te schrijven aan het nocebo-effect: nadelige effecten ervaren als gevolg van negatieve verwachtingen [4].
Deze studie combineert placebogecontroleerde bewijzen over bijwerkingen die farmacologisch gemedieerd zijn door statines. Er wordt een duidelijke, begrijpelijke maat gepresenteerd voor dagelijks klinisch gebruik, om patiënten te adviseren of symptomen die zij ervaren farmacologisch echt het gevolg zijn van de statine: proportie symptomen nietfarmacologisch (PSN) [6]. 14 primaire preventie RCTs (46262 deelnemers) en 15 secundaire preventie RCTs (37618 deelnemers) werden geïncludeerd in de uiteindelijke analyse.
 

Belangrijkste resultaten

• Wanneer statines werden gebruikt als primaire preventive, verhoogde randomisatie naar statines de frequentie van diabetes met 0.5% (95%CI: 0.1-1%, P=0.012), ten opzichte van placebo. Sterfte nam significant af door statines in vergelijkbare mate (0.5%, 95%CI: -0.9 tot 0.2%, P=0.003).
• Als secondaire preventive veranderden statines de frequentie van het ontwikkelen van diabetes niet significant. Randomisatie naar statines verminderde de sterfte met 1.4% (95%CI: -2.1 tot -0.7%, P<0.001).
• Geen enkel ander symptoom was significant veranderd als gevolg van randomisatie naar statines ten opzichte van placebo.
• Een asymptomatische stijging van lever transaminases kwam vaker voor op statines ten opzichte van placebo, zowel bij primaire preventie (+0.4%, 95%CI: 0.2-0.6%, P=0.024) als bij secondaire preventie studies (+0.4%, 95%CI: 0.2-0.7%, P=0.006). 
• Geen van de studies liet een hogere frequentie van ernstige bijwerkingen zien in de statine-arm, ten opzichte van placebo. Deelnemers trokken zich minder vaak terug uit de statinegroep dan uit placebobehandeling.
• PSN werd berekend voor symptomen die statistisch significant verhoogd waren in statinebehandelde patiënten. PSN was 76.1% in primaire en 77.0% in secundaire preventie trials, voor lever transaminases meer dan drie keer de bovenste limiet van normaal. Voor een nieuwe diagnose van diabetes in primaire preventiestudies was PSN 80.2%.

 

Conclusie

Deze studie onderzocht gegevens van 83880 patiënten die geblindeerd, placebogecontroleerd statinebehandeling ontvingen, en vond weinig aanwijzingen dat statines symptomatische bijwerken opleveren, meer dan placebo.
De frequentie van het ontwikkelen van placebo was significant hoger met statines dan met placebo; de primaire en secundaire preventiestudies samen nemend waren de frequenties 3% vs. 2.4%, wat een PSN van 80% oplevert. 20% van alle nieuwe diabetes diagnoses waren dus maar direct farmacologisch toe te schrijven aan statines. Asymptomatisch verhoogde leverenzymen was de enige bijwerking die significant vaker voorkwam op statines in zowel primaire als secundaire preventiestudies. Het is onduidelijk of dit schadelijk is.
Veel bewerkingen die vaak aan statines worden toegeschreven, zoals myopathie, moeheid, spierpijn, rhabdomyolyse of een stijging van creatininekinase > bovenste limiet van normaal, traden dus niet vaker op in statinebehandelde, ten opzichte van placebobehandelde mensen.
De PSN kan helpen bij het inschatten van de risico-voordeel-balans voor statinebehandelin, en zou nuttige informatie in de bijsluiter zijn.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, et al. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation 2006; 114: 2788–2797.
2. Taylor F, Ward K, Moore TH, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD004816.
3. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Statin related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006; 28: 26–35.
4. Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, et al. Nonspecific Medication Side Effects and the Nocebo Phenomenon. JAMA 2002; 287: 622–627.
5. Colloca L and Finniss D. Nocebo effects, patient clinician communication, and therapeutic outcomes. JAMA 2012; 307: 567–568.
6. Barron AJ, Zaman N, Cole GD, et al. Systematic review of genuine versus spurious side-effects of beta-blockers in heart failure using placebo control. Int J Cardiol 2013; 168: 3572–3579.