The effect of alogliptin and pioglitazone combination therapy on various aspects of β-cell function in patients with recent-onset type 2 diabetes

 
Van Raalte DH, van Genugten RE, Eliasson B et al.
Eur J Endocrinol. 2014 Mar 8;170(4):565-74
 

Achtergrond

Bij type 2 diabetes mellitus (T2DM) is β-celfunctie verstoord, in de context van verminderde insulinegevoeligheid [1,2]. Progressieve β-cel dysfunctie kan verklaren waarom optimale glycaemische controle vaak alleen voor korte tijd wordt bereikt [3]. Het momenteel aangeraden stapsgewijze behandelstrategie kan ook bijdragen aan dit proces [4]. De stapsgewijze aanpak kan ineffectief zijn, bijvoorbeeld omdat intensivering vaak vertraagd is [5]. Ook pakken de huidige behandelstrategieën niet alle defecten aan die tegelijkertijd spelen in T2DM, zoals verstoorde eilandjes-celfunctie, insulineresistentie en verminderde incretine-actie .
Een alternatieve therapeutische benadering is om agressief te beginnen, door gebruik van combinaties van middelen die meerdere aspecten van T2DM tegelijk aanpakken. Tot nu toe is bewijs voor deze strategie echter beperkt [1,5,6].
Van een combinatie van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4-remmers) en thiazolidinedionen (TZD) is aangetoond dat het glycaemische controle verbetert in T2DM, als toegevoegde behandeling en als initiële combinatietherapie. De initiële effecten van gecombineerde DPP4/TZD therapie op β-celfunctie in T2DM patiënten is niet onderzocht .
Deze 16 weken durende gerandomiseerde, dubbel -blinde fase IIIB studie onderzocht daarom de effecten van de combinatie van de DPP-4-remmer alogliptine (ALO) en de TZD pioglitazone (PIO) op β-celfunctie, in T2DM patiënten bij wie de glycaemische controle net buiten de streefwaarden was op monotherapie met een enkel oraal glucoseverlagend middel, in vergelijking met ALO-monotherapie of placebo. Pancreas β-celfunctie werd beoordeeld met behulp van een model dat de relatie tussen insulinesecretie en glucoseconcentratie beschrijft [ 7,8 ].
 

Belangrijkste resultaten

• Na 16 weken behandeling, verminderde zowel ALO/PIO als ALO A1c aanzienlijk ten opzichte van baseline, in vergelijking met placebo (-0,4+0,2 mmol/L voor ALO en -0,9+0,1 mmol/L voor ALO/PIO, beide P <0,001) . Evenzo waren nuchtere bloedsuikerwaarden aanzienlijk gedaald bij zowel ALO/PIO als ALO-behandeling , met een sterker effect voor combinatietherapie dan ALO monotherapie.
• Postprandiale glucoseconcentraties waren verlaagd na ALO/PIO en ALO-therapie in vergelijking met placebo, waarbij ALO/PIO (AUC: -22+4) een aanzienlijk grotere afname gaf dan ALO (AUC: -12+6). ALO/PIO behandeling verminderde ook postprandiale insuline en C-peptideconcentraties in vergelijking met placebo, terwijl ALO monotherapie dit effect niet had
• ALO/PIO behandeling verbeterde nuchtere insuline secretie bij een vaste glucosespiegel (35+19 %), en β-celglucosegevoeligheid (58+18%) , maar ALO monotherapie niet. Insulogene index en rate gevoeligheid als maten voor vroege insulinesecretie waren niet significant veranderd ten gevolge van een van de therapieën.
• Fasting insulinegevoeligheid (HOMA-IR) was significant gestegen door combinatietherapie ten opzichte van ALO monotherapie en placebo. ALO monotherapie gaf geen verandering in HOMA-IR. Postprandiale insulinegevoeligheid (OGIS) was verbeterd door zowel de combinatie als ALO monotherapie, zij het in een grotere mate na ALO/PIO.
• Bijwerkingen werden waargenomen bij 59 % van de patiënten in de ALO/PIO groep, in 63% van de placebo-gebruikers en 76 % van de ALO groep. De meeste bijwerkingen waren mild en werden beoordeeld als gerelateerd zijn aan de te bestuderen behandeling.

Download Raalte 2014 CVGK.pptx

Conclusie

Deze studie toont voor de eerste keer dat pioglitazone/alogliptine combinatietherapie eilandjes-celfunctie verbetert ten opzichtevan  ALO monotherapie en placebo, bij ongecompliceerde T2DM patiënten die net boven glycaemische doelen zitten bij behandeling  een enkele orale antihyperglycaemisch middel. Insulinegevoeligheid verbeterde met ALO/PIO combinatietherapie, evenals glycaemische controle, en een grotere mate dan ALO monotherapie. Combinatietherapie werd goed verdragen.
Dus, door het gelijktijdig aanpakken van meerdere kerndefecten van T2DM, kan ALO/PIO combinatietherapie veilig nuchtere en postprandiale glucosespiegels verbeteren. Verdere studies moeten mogelijke voordelen van vroege agressieve combinatietherapie evalueren, vergeleken met de huidige aanbevolen stapsgewijze benadering.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1 Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009 58 773–795.
2 Weyer C, Bogardus C, Mott DM & Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Journal of Clinical Investigation 1999 104 787–794.
3 Saydah SH, Fradkin J & Cowie CC. Poor control of risk factors for vascular disease among adults with previously diagnosed diabetes. Journal of the American Medical Association 2004 291 335–342.
4 Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012 55 1577–1596.
5 Zinman B. Initial combination therapy for type 2 diabetes mellitus: is it ready for prime time? American Journal of Medicine 2011 124 S19–S34.
6 Zinman B, Harris SB, Neuman J, et al. Low-dose combination therapy with rosiglitazone and metformin to prevent type 2 diabetes mellitus (CANOE trial): a double-blind randomised controlled study. Lancet 2010 376 103–111.
7 Mari A, Schmitz O, Gastaldelli A, et al. Meal and oral glucose tests for assessment of b-cell
function: modeling analysis in normal subjects. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism 2002 283 E1159–E1166.
8 Mari A, Tura A, Gastaldelli A & Ferrannini E. Assessing insulin secretion by modeling in multiple-meal tests: role of potentiation. Diabetes 2002 51 (Suppl 1) S221–S226.