Personalized cardiovascular disease prevention by applying individualized prediction of treatment effects

 
van der Leeuw J, Ridker PM, van der Graaf Y et al.
Eur Heart J. 2014 Feb 9
 

Achtergrond

Enkelvoudige schattingen van een effect, zoals relatieve risico's of hazard ratio's, die vaak worden gegeven in het trialpublicaties, zijn een gemiddelde schatting op groepsniveau. Individuen verschillen sterk ten aanzien van risico en de respons op behandeling. Tot nu toe zijn er geen tools beschikbaar die clinici in staat stellen om een schatting te maken van het absolute effect van behandeling voor een individuele patiënt. Zo wordt doorgaans dezelfde behandeling gegeven aan een breed scala van patiënten van wie wordt aangenomen dat zij op de ’gemiddelde’ patiënt achter de puntschatting van het behandelingeffect lijken.
Idealiter wordt behandeling gegeven aan die patiënten die er waarschijnlijk het grootste voordeel van ondervinden, maar informatie over wie dit zijn is zelden beschikbaar. Gegevens uit grote gerandomiseerde gecontroleerde studies en studie meta-analyses kunnen worden ’hergebruikt’ om multivariabele voorspellingsmodellen te ontwikkelen die een schatting geven van het absolute effect van de behandeling voor de individuele patiënt op basis van hun specifieke kenmerken.
Dit document is bedoeld om te illustreren hoe het bewijs op groepsniveau van grote CV risicomanagement studies vertaald kan worden naar behandeling van individuele patiënten in de dagelijkse klinische praktijk, door voorspellingsmodellen van het behandeleffect toe te passen. Door de juiste patiënten voor de behandeling te selecteren, kan het aantal onnodig behandelde patiënten worden verminderd, evenals aan behandeling gerelateerde schade en zorgkosten.

Huidige klinische praktijk

Behandelbesluiten worden genomen op basis van risicofactor drempelwaarden, CVD risico voor behandeling en het gemiddelde effect van de behandeling bekend van landmark studies. Deze benadering  is nogal simplistisch aangezien patiënten sterk variëren, en omdat enigszins arbitraire afkapwaarden suggereren dat het risico plotseling toeneemt wanneer een risicofactor een bepaald niveau bereikt. Dus, de doorgaans dichotome indeling van risicofactoren als ’normaal’ of ’abnormaal' is onvoldoende om een schatting te maken van het mogelijke voordeel dat een bepaalde patiënt zou kunnen hebben bij behandeling. Een absolute risicoreductie (ARR) informeert de arts en patiënt wellicht beter over het verwachte effect van de behandeling.

Hoe kan het individuele behandeleffect worden berekend?

Het effect van de behandeling van een individuele patiënt, dus de ARR voor deze patiënt, kan worden berekend als het verschil tussen het geschatte risico van gebeurtenissen zonder behandeling en het geschatte risico van de gebeurtenissen met behandeling. De eerste kan worden berekend met bestaande risicovoorspellingsinstrumenten, zowel voor patiënten zonder vaatziekten als met een voorgeschiedenis van CV aandoeningen. Het risico voor een individuele patiënt met behandeling kan worden verkregen door risico voor behandeling te vermenigvuldigen met de gemiddelde relatieve risico ratio die werd waargenomen in de trial. Het op deze manier berekenen van de ARR voor een individuele patiënt is alleen mogelijk mits een risicovoorspellingstool beschikbaar is voor deze patiënt, voor de uitkomst van belang, en op voorwaarde dat de behandeling consistent is in patiëntensubgroepen. Als er aanwijzingen zijn voor een behandelinteractie of er geen geschikt model beschikbaar is, kan een nieuw voorspellingsmodel worden ontwikkeld op basis van de gegevens van de klinische trial, die rekening houdt met behandeltermijn.
Het artikel geeft voorbeelden van variatie in individuele behandeleffecten.
 

Interpretatie van behandeleffecten met individueel number-needed-to-treat

Een gemiddeld ARR kan moeilijk te interpreteren zijn en om toe te passen bij een individuele patiënt, dus veel artsen vinden de number-needed-to-treat (NNT) een meer intuïtieve methode om het verwachte voordeel van behandeling uit te drukken. NNT is echter ook een puntschatting op basis van ‘gemiddelde’ individuen in een klinische trial. Dus zou een individuele NNT (iNNT) op basis van diverse patiëntkarakteristieken informatiever zijn. Deze kan berekend worden met multivariabele voorspellingsmodellen die beschikbare studiegegevens gebruiken. Een dergelijke iNNT weerspiegelt het aantal individuen met dezelfde eigenschappen dat behandeld moet worden om een event te voorkomen. Het is nog altijd een groepsschatting, maar met meer nauwkeurigheid ten aanzien van een specifieke set relevante klinische eigenschappen.
 

Het wegen van behandelvoordelen en –nadelen voor individuele patiënten

Artsen en patiënten moeten overwegen of de gunstige effecten van een behandeling zwaarder wegen dan de mogelijke negatieve gevolgen. De gunstige effecten van behandeling van een CVD risico moeten gezien worden in termen van vermindering van het aantal vasculaire aandoeningen, in plaats van het veranderen van het niveau van een biomarker.
Het kan moeilijk zijn om nauwkeurig het extra risico van nadelige effecten op individuele basis te modelleren, dus om een behandeldrempel te bepalen waarbij de positieve en negatieve effecten van behandeling in balans zijn. Grote trials bieden vaak geen relevante risicoschattingen van bijwerkingen, omdat deze events zeldzaam zijn en omdat patiënten met een hoog risico hierop geëxcludeerd zijn. Risicoscores uit grote cohortstudies daarentegen schatten niet het effect van behandeling, en zijn deels een weerspiegeling van de patiënten die het middel nodig hebben. Dus, de behandeldrempel zal soms bepaald moeten worden op basis van een gemiddelde schatting van de nadelige effecten. Drempel ARR kan ook worden uitgedrukt als number-willing-to-treat (NWT), dat het aantal patiënten weergeeft dat men bereid is te behandelen om één event te voorkomen.

 
Effecten van geïndividualiseerde behandelpredictie op populatieniveau

Er worden pogingen gedaan om te evalueren of standaardgebruik van behandeleffect-predictiemodellen in de klinische praktijk een betere benadering is dan opvolgen van aanbevelingen uit richtlijnen. Voorspellingsgebaseerde behandeling van patiënten met het hoogst geschatte effect kan resulteren in het behandelen van minder patiënten terwijl de meeste events worden voorkomen. Het uitzetten van het netto klinisch voordeel van diverse strategieën levert een besluitcurve; relatieve weging van positieve en negatieve effecten van behandeling kan helpen om de optimale strategie te bepalen op populatieniveau, voor een bepaalde conditie en behandeling.
 

Huidige en toekomstige perspectieven van geïndividualiseerde behandelpredictie in de klinische praktijk

Behandeleffectcalculatoren om het individuele effect in te schatten, zoals beschreven in dit artikel, zijn al gepubliceerd en beschikbaar gemaakt voor statines en aspirine in de primaire preventie van CVD, net als voor het individuele stijgende toenemende van hoge vs. standaarddosering statinetherapie in secundaire preventie (zie www.vasculairegeneeskundeutrecht.nl/calculators). Momenteel worden meer geïndividualiseerde behandeleffect predictiemodellen ontwikkeld. Uiteindelijk zou een geïntegreerde calculator die geïndividualiseerde behandeleffecten inschat gelinkt kunnen worden aan electronische patiëntenbestanden en automatisch individuele effectschattingen kunnen presenteren.
 

Mogelijk effecten op therapietrouw

Patiënten kunnen meer betrokken raken bij behandelbesluiten wanneer zij zich meer bewust zijn van de individuele risico’s en voordelen van behandeling. Als gevolg daarvan kan therapietrouw verbeteren.
 

Beperkingen

De belangrijkste kritiek op predictiegebaseerde behandeling is waarschijnlijk dat artsen predictiemodellen niet gebruiken omdat ze ingewikkeld en tijdrovend zijn. Wijdverbreid gebruik van elektronische patiëntenbestanden kunnen echter implementatie van de modellen in de klinische praktijk faciliteren.
Het moet beseft worden dat de beschikbare studies waarop de predictiemodellen zijn gebaseerd, doorgaans een korte follow-up periode hadden, hoewel betekenisvolle CVD voorspellingen doorgaans een 10-jaars periode beslaan. Daarom moeten gegevens worden geëxtrapoleerd. Dit is echter ook het geval voor voorspellen van het ‘gemiddelde’ behandeleffect. Voorspellende modellen moeten altijd worden gevalideerd. Net als bij aanbevelingen ten aanzien van ‘gemiddelde’ behandeleffecten, is generaliseerbaarheid een zorg, aangezien studiepatiënten geselecteerd zijn, en vaak gezonder en meer therapietrouw. Aangezien het inschatten van het effect van een enkele behandeling slechts deels de klinische praktijk reflecteert waarin patiënten vaak met meerdere medicijnen behandeld worden, kan het overwegen van de geschatte ARRs van verschillende behandelingen helpen bij het stellen van prioriteiten van risicofactormanagement.
 

Conclusies

Klinische trials bieden veel informatie die niet ten volle wordt benut wanneer alleen een gemiddeld effect van behandeling wordt gepresenteerd. Het verwerken van meerdere patiënteigenschappen in therapeutische predictiemodellen kan individuele schattingen opleveren van het behandeleffect. Deze benadering kan individueel patiëntmanagement verbeteren, patiënten identificeren die het meeste baat zullen hebben bij behandeling en kan onnodige behandeling en zorgkosten verminderen.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed