Risk of drug-induced liver injury with the new oral anticoagulants: systematic review and meta-analysis

 
Caldeira D, Barra M, Santos AT, et al.
Heart. 2014 Jan 29. doi: 10.1136/heartjnl-2013-305288
 

Achtergrond

Sommige cardiovasculaire (CV) geneesmiddelen zijn in verband gebracht met medicijn-geïnduceerde leverschade (drug-induced liver injury: DILI) en de orale directe trombine (IIa) remmer ximelagatran werd van de markt gehaald in verband met risico op DILI [1]. Deze veiligheidswaarschuwingen duiken pas op met postmarketing ervaringen, omdat leverbijwerkingen als gevolg van CV middelen zeldzaam zijn.
Betere surveillance en rapportage van leverbijwerkingen waren het gevolg tijdens de klinische trials van nieuwe orale anticoagulantia (NOACs). Alle NOACs behalve dabigatran, worden door de lever gemetaboliseerd. Deze middelen zijn geassocieerd met stijgingen van transaminases en abnormale leverfunctie [2]. De Europese richtlijn 2013 voor het gebruik van NOACs raadt jaarlijkse monitoring van leverfunctie aan [5].
Dit systematische review en meta-analyse van fase III gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) evalueerde het risico op leverbijwerkingen geassocieerd met NOACs. 29 studies kwamen voor analyse in aanmerking, met informatie over totaal 152116 patiënten, waarvan 83513 werden behandeld met NOACs, gedurende gemiddeld 16 maanden.
 

Belangrijkste resultaten

• Gepoolde analyse van 25 studies toonde aan dat NOAC gebruik het risico op DILI (transaminases >3x upper limit of normal (ULN), met totaal bilirubine >2x ULN) niet verhoogd, met RR: 0.90 (95%CI: 0.72-1.13).
• Individuele NOACs lieten geen verhoogd risico op DILI zien, en er werden geen verschillen gezien in risico op DILI voor NOACs vs. control.
• De incidentie van DILI was <1% in de interventie (0.22%) en controlegroepen (0.24%).
• Wanneer apart geanalyseerd per type controlegroep (vitamine K antagonisten (VKAs), low-molecular weight heparin (LMWH) en placebo of niet-farmacologische behandeling), lieten NOACs geen verhoogd risico op DILI zien, bij geen enkele type controle.
• NOACs gaven een lagere kans dan controles om verhoogde transaminases >3x ULN te hebben (RR: 0.79, 95%CI: 0.79-0.90). Dit effect was sterker in studies met LMWH als controle (RR: 0.71, 95%CI: 0.59-0.85), terwijl de gepoolde resultaten van de andere studies een niet-significante risicoreductie van transaminasestijging liet zien (VKAs: RR: 0.81, 95%CI: 0.64-1.02).
• Er werden geen verschillen gezien tussen NOAC en controlebehandeling in het risico op stijging van bilirubine >2x ULN (RR: 0.93, 95%CI: 0.59-1.48).

 

Conclusie

Deze gepoolde schattingen van grote RCTs tonen aan dat NOACs niet geassocieerd met een verhoogd risico op medicijn-geïnduceerde leverschade.
NOACs werden minder vaak in verband gebracht met verhoogde transaminases dan controlebehandeling. Aangezien dit schijnbaar ‘beschermende’ effect het duidelijkst was in studies die LMWH als controlebehandeling hadden, weerspiegelt dit waarschijnlijk geen echt beschermend effect van NOACs, maar eerder een aan LMWH-verwante hepatotoxiciteit.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Keisu M, Andersson TB. Drug-induced liver injury in humans: the case of ximelagatran. Handb Exp Pharmacol 2010;196:407–18.
2. Xarelto: Summary of Products Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108. pdf (accessed 31 Oct 2013).
3. Eliquis: Summary of Products Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf (accessed 31 Oct 2013).
4. Pradaxa: Summary of Products Characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf (accessed 31 Oct 2013).
5. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15:625–51.