HIV infection and cardiovascular disease

 
Hemkens LG, Bucher HC
Eur Heart J. 2014 Jan 9. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

De keerzijde van het succes van antiretrovirale therapie (ART) om AIDS-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit en de human immunodeficiency virus (HIV)-infectie te verminderen, is dat een parallelle toename van morbiditeit en sterfte werd opgemerkt die niet direct verband houdt met HIV. Cardiovasculaire aandoeningen (CVD) zijn met name zorgwekkend als gevolg van de metabole veranderingen geïnduceerd door antivirale drugs, de hoge prevalentie van CV risicofactoren bij HIV-positieve individuen, en steeds meer aanwijzingen over ontstekingsprocessen die versneld worden door HIV en waarvan bekend is dat deze atherosclerose bevorderen. We vatten hier het overzichtsartikel over de complexe associatie tussen HIV-infectie en CVD samen.

CV risico in HIV-positieve in vergelijking met HIV-negatieve individuen

Diverse studies hebben een verhoogd risico op HVZ bij individuen besmet met HIV gevonden in vergelijking met niet-besmette personen, hoewel sommige, maar niet alle, studies mogelijk niet voldoende hadden gecorrigeerd voor verstoring door traditionele CV-risicofactoren.

Cardiovasculaire risicofactoren in HIV-positieve individuen

HIV-positieve individuen blijken meer CV risicofactoren te vertonen, waaronder een hogere prevalentie van roken en dyslipidemie, dan niet-geïnfecteerde individuen. De D:A:D-studie (Data Collection of Adverse events of Anti-HIV Drugs) is een grote database over CV risicofactoren in meer dan 3.000 HIV-positieve patiënten. De 10-jaar lange observatieperiode bevestigt het hoge aantal rokers en dyslipidemie in leeftijdsgroepen die over het algemeen een laag CV risico hebben.

Terwijl een verschil in totale cholesterol (TC) niveaus, HDL-C en LDL-c en een toename van triglyceriden (TG) werd waargenomen na een onbehandelde HIV-infectie, werd een uitgesproken toename van TC, LDL-C en TG waargenomen na starten met ART, terwijl de HDL-c laag bleef. Antiretrovirale geneesmiddelen en andere medicijnklassen leveren verschillende veranderingen  van lipidepatronen op. Bij HIV-positieve patiënten waren basale lipolyse en de novo lipogenese in de lever verhoogd, terwijl het vermogen van insuline om lipolyse te onderdrukken in adipocyten is gereduceerd, alsmede perifere vetzuur trapping.
Verandering van de samenstelling van lichaamsvet wordt vaak gezien na blootstelling aan ART; lipoatrofie ontstaan ​​in het gezicht en ledematen, terwijl lipohypertrofie optreedt in andere lichaamsdelen, en neemt zowel centraal visceraal vet toe als ectopische vetopslag. Lipohypertrofie en visceraal vet-ophopingen na ART gebruik worden gewoonlijk geassocieerd met metabole veranderingen vergelijkbaar met die in HIV-negatieve mensen met het metabool syndroom. Hoewel de complexe mechanismen die ten grondslag liggen aan lipohypertrofie gedeeltelijk onduidelijk blijven, wordt verondersteld dat inflammatoire cytokines, hoge niveaus van circulerende TG's en opslag van vrije vetzuren in visceraal vet en de lever een ​​rol spelen. Personen met perifere lipoatrofie en/of centrale lipohypertrofie hebben een verhoogd CV risico. Helaas lukt het bij de meeste patiënten niet de veranderingen in de samenstelling van het lichaamsvet in klinisch relevante mate worden gereduceerd, en komen meestal voor bij patiënten die de eerste generatie antiretrovirale geneesmiddelen hebben genomen.
Nieuwere antiretrovirale geneesmiddelen lijken niet te zijn geassocieerd met een verhoogd risico op diabetes, in tegenstelling tot oudere middelen. Van thymidine-bevattende analogen reverse transcriptase remmers is de mitochondriale toxiciteit bekend, die de gevoeligheid voor insuline kan schaden.
 

Chronische ontsteking

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat HIV-gerelateerde ontsteking en immunologische processen bijdragen aan het CV risico bij HIV-positieve patiënten. De SMART studie toonde aan dat HIV-positieve patiënten die ART onderbraken, met als doel ART-toxiciteit te beperken, niet alleen een hoger risico op AIDS en sterfte blijken te hebben, maar ook op meer CVD events dan patiënten die ART voortzetten. De inflammatoire biomarkers IL-6, C-reactief proteïne en D-dimeer waren verhoogd na ART-onderbreking, en deze niveaus werden geassocieerd met een verhoogde sterfte door alle oorzaken en bleken een zwakke maar onafhankelijke voorspeller voor HVZ.
Oplosbaar factor CD163 wordt geassocieerd met macrofagen in atherosclerotische plaques en correleert met arteriële ontsteking. ART-gebruikers met goed onderdrukte virusload toonde arteriële ontsteking van dezelfde orde van grootte als hiv-negatieve personen met atherosclerose. Endotheelontsteking in HIV-infectie kan, onafhankelijk van ART, voortduren. Ontstoken of beschadigde endotheelcellen brengen chemokines tot expressie die vervolgens ontstekingscellen aantrekken. ART bleek dit proces te verminderen in gerandomiseerde klinische trials. Soortgelijke inflammatoire mechanismen zijn beschreven in vetweefsel, hetgeen relevant is gezien de veranderingen in de vetmassa die worden gezien bij HIV-infectie.
 

Effecten van antiretrovirale geneesmiddelen op klinische CV eindpunten

Een meta-analyse van observationele gegevens suggereert een verhoogd risico op een myocardinfarct (MI) na blootstelling aan verschillende ARTs, zowel reverse transcriptase remmers als proteaseremmers, hoewel sommige studies van beperkte kwaliteit waren, waardoor deze bevindingen met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd. Een andere meta-analyse van onderzoeken die reverse transcriptase remmer abacavir bestudeerden vond geen verhoogd risico op MI, dus blijft het onduidelijk of een dergelijk effect bestaat. In ieder geval is een mogelijke absolute toename van het risico waarschijnlijk van beperkte grootte en deze moet worden beschouwd in het kader van de voordelen van ART.
 

Beheer van de menselijke immunodeficiency virus en risicofactoren voor hart- en vaatziekten

Aangezien HIV-onderdrukking en een verbeterd immuunsysteem zijn geassocieerd met een vermindering van systemische ontsteking en CV risico, is continue en levenslange virale suppressie de eerste prioriteit in de behandeling van HIV. Richtlijnen adviseren dan ook de start van ART ongeacht het aantal CD4-cellen bij patiënten ouder dan 50 jaar oud. Gezien het feit dat de potentiële langetermijnbijwerkingen van vele ARTs grotendeels onbekend zijn, moet de keuze van het regime worden gebaseerd op een afweging van het risico op hart- en vaatziekten en andere comorbiditeit, psychosociale omstandigheden en voorkeuren van patiënten en hun therapietrouw.
Op basis van de D:A:D studie werd een specifieke CV risicocalculator ontwikkeld die rekening houdt met blootstelling aan antiretrovirale geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verhoogd risico op coronaire hartziekten en/of CVD geven. Dit instrument voorspelde het individuele CVD risico beter dan de gevestigde Framingham risicoscore. Hoewel deze specifieke risicocalculator voor HIV-positieve patiënten nog geen inflammatoire of immunologische markers omvat, lijkt het op dit moment om het beste instrument om het individuele CV risico in te schatten.

Management van CV risicofactoren zoals dyslipidemie, hypertensie en begeleiding bij gedragsverandering moeten prioriteit hebben. Over het algemeen kan dit worden gedaan volgens de richtlijnen voor HIV-negatieve individuen. Stoppen met roken zou de grootste vermindering van CVD events geven, maar dit doel blijkt het moeilijkst te behalen.
Wanneer dyslipidemie wordt behandeld bij HIV-positieve individuen op ART, moeten mogelijke interacties tussen geneesmiddelen worden overwogen. Nieuwere antiretrovirale medicatie lijkt minder lipideveranderingen te veroorzaken, waardoor het gebruik van minder atherogene drugs een goede optie is. Toch moeten alle besluiten over wijzigingen van succesvolle antiretrovirale geneesmiddelencombinaties worden genomen door de specialist.
Verschillende cholesterolverlagende geneesmiddelen zijn effectief gebleken bij HIV-positieve individuen, waaronder beperking van ART-geïnduceerde TG-stijging. Sommige van deze stoffen geven geen positieve resultaten bij HIV-negatieve patiënten, waardoor ze niet worden aanbevolen voor routinematig gebruik. Dieetaanpassingen en statines zijn daarom de voorkeursopties voor de management van dyslipidemie bij HIV-positieve individuen met matig CV risico.
Bepaalde statines kunnen een interactie aan gaan met proteaseremmers en/of niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI), afhankelijk van het enzym waardoor zij worden gemetaboliseerd. Medicijninteracties met antiretrovirale geneesmiddelen kunnen bij www.hiv-druginteractions.org worden gecheckt.
HIV-positieve patiënten met een verhoogde en ongecontroleerde bloeddruk hebben een hoger CV risico, en ze kunnen eindstadium nierfalen ontwikkelen. Bloeddrukbeheersing bij HIV-patiënten verschilt niet van aanbevelingen voor HIV-negatieve individuen, hoewel mogelijke medicijninteracties moeten worden overwogen.
In het licht van de JUPITER studie waaruit bleek dat rosuvastatine bij patiënten met een normaal LDL-c-niveau C-reactief proteïne en CV gebeurtenissen verminderde, wordt momenteel onderzocht of rosuvastatine systemische en endotheliale ontstekingsmarkers vermindert bij patiënten op ART. Ook andere anti-inflammatoire middelen moeten worden geëvalueerd ten aanzien van hun mogelijke extra voordeel bij HIV-positieve personen.

Conclusie

HIV-positieve patiënten hebben een verhoogd risico op hart- en vaatziekten als gevolg van de hoge prevalentie van HVZ risicofactoren, ART-gerelateerde metabole veranderingen, en systemische activering van het immuunsysteem dat endotheliale ontsteking en atherosclerose bevordert. ART is de eerste prioriteit om de virale load te onderdrukken, en het heeft ook voordelen ten aanzien van overleving. Tegelijkertijd wordt een aanhoudende virologische respons geassocieerd met een vermindering van de ontstekingsreactie en verminderde CV events. Deze voordelen moeten worden gezien in relatie tot ART-geïnduceerde metabole veranderingen.
CVD risico moet regelmatig worden geëvalueerd en dyslipidemie en hypertensie moet worden behandeld om het cardiovasculaire risico te verminderen. Rokers moeten sterk worden aangemoedigd om te stoppen.
Optimaal gecoördineerde zorg tussen CV en HIV-specialisten is cruciaal voor de chronische ziektemanagement van HIV en het verder verbeteren van de prognose van HIV-positieve patiënten.

Klik door naar dit artikel op  Pubmed