Effects of Combination of Perindopril, Indapamide, and Calcium Channel Blockers in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Results From the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) Trial

 
Chalmers J, Arima H, Woodward M, et al.
Hypertension. 2014 Feb;63(2):259-64. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02252
 

Achtergrond

Beheersing van bloeddruk blijft matig onder hypertensieve patiënten in grote delen van de wereld, waardoor veel nationale en internationale richtlijnen het belang van combinatietherapie onderstrepen. Desondanks vond de Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) studie dat bij minder dan 15% van de patiënten de bloeddruk onder controle was in de 17 onderzochte landen [1]. Dit kan deels worden verklaard uit suboptimal medicijngebruik; er wordt nog teveel vertrouwd op monotherapie of een combinatie van twee middelen [1-3]. Er blijft weerstand tegen het gebruik van fixed-dose (single-pill) combinaties [4,5], ondanks aanwijzingen die hun effectiviteit ondersteunen in het verbeteren van therapietrouw en het bereiken van bloeddrukbeheersing [6-9].
De combinatie van ACE-remmers en diuretica blijkt effectief (PROGRESS [10], ADVANCE [7] en HYVET [11] trials), alsmede van ACE-remmers en calciumkanaalblokkers (CCBs) (ASCOT [12] en ACCOMPLISH [8] trial).
De ADVANCE trial biedt de mogelijkheid om eventuele voordelen voor patiënten met type 2 diabetes te onderzoeken van een drievoudige combinatie antihypertensiva, waarvan nog geen gerandomiseerde resultaten beschikbaar zijn. De ACE-remmer perindopril en het diureticum indapamide werden in deze studie gebruikt in een vaste combinatie [7]. Deze combinatie werd geanalyseerd in subgroepen op basis van CCB-gebruik bij baseline, ten aanzien van ernstige cardiovasculaire (CV) events, CV sterfte en sterfte door alle oorzaken. 5569 hypertensiepatiënten waren gerandomiseerd naar de vaste combinatie van perindopril en indapamide en 5571 naar een placebo. Hiervan namen 3427 (1669 in de actieve groep en 1758 in de placebogroep) CCBs bij baseline.
 

Belangrijkste resultaten

• Actieve behandeling met de vaste combinatie verlaagde het risico op sterfte met 28% (95%CI: 10-43) in patiënten die ook CCB gebruikten, ten opzichte van 5% (95%CI: -12 tot 20) in patiënten niet op CCB (P homogeniteit=0.02), en 14% (95%CI: 2-25) in de gehele populatie. Niet-significante tendensen werden gezien richting minder ernstige CV events en CV sterfte.
• De patiënten die CCB kregen (bij baseline of tijdens de follow-up) hadden een hoger risicoprofiel. Na correctie bleek dat degenen die actieve behandeling plus CCBs kregen aanzienlijke en statistisch significante dalingen van zowel sterfte door alle oorzaken als CV sterfte lieten zien, ten opzichte van placebo zonder CCB.
• In een vergelijking van patiënten gerandomiseerd naar actieve combinatiebehandeling en op CCBs bij baseline, met patiënten die placebo kregen, maar die later open-label perindopril en een CCB kregen, bleek dat de groep die de drievoudige behandeling van ACE-remmer, diureticum en CCB kreeg een significant lagere sterfte door alle oorzaken hadden, ten opzichte van patiënten op tweevoudige therapei van CCB en ACE-remmer. CV events en CV sterfte waren niet-statistisch significant verlaagd.
• Er was geen verschil in het aantal patiënten dat stopte met de medicatie, wanneer de groepen die wel of geen CCB namen werden vergeleken.

Download chalmers 2014_cvgk.pptx
 

Conclusie

Deze analyse toont aan dat het toevoegen van een CCB aan de combinatie van een ACE-remmer en een diureticum op veilige wijze voordeel biedt aan patiënten met diabetes type 2, aangezien sterfte door alle oorzaken significant afnam met deze combinatie, ten opzichte van de tweevoudige behandeling zonder CCB. Dit effect leek onafhankelijk van de mate van bloeddrukdaling, aangezien het werd geobserveerd ondanks het hogere risicoprofiel van patiënten op CCB. Niet-significante dalingen van CV events en CV sterfte werden geobserveerd bij drievoudige behandeling.

Redactioneel commentaar [13]

Deze posthoc analyse van de ADVANCE studie breidt onze kennis uit over combinatietherapie. Patiënten die een derde middel nodig hebben om de bloeddruk onder controle te krijgen hebben vaak slechtere nierfunctie. Helaas waren hier geen gegevens over in het artikel. De ADVANCE studie betrof oudere patiënten (gemiddeld 66-83 bij baseline); dus deze resultaten leren dat de drievoudige combinatietherapie effectief en veilig is bij ouderen met diabetes.
In de Verenigde Staten zijn twee single-pill drievoudige combinatiebehandelingen goedgekeurd, welke niet zijn getest in uitkomststudies, noch bevatten zij bewezen effectieve diuretica. Zij zijn echter veilig en effectief om de bloeddruk te verlagen. Er zijn ook geen directe klinische trials uitgevoerd van drievoudige bloeddrukverlagende middelen, maar het klinisch voordeel in ADVANCE was onafhankelijk van bloeddrukverschillen. Dus; de combinatie van middelen die los van elkaar voordeel opleveren in uitkomststudies en die synergistisch kunnen werken op vasculair niveau geven betere uitkomsten dan het gebruik van conventionele middelen waarvan deze gegevens niet bekend zijn.

Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Yusuf S, Islam S, Chow CK, et al; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) Study Investigators. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet. 2011;378:1231–1243.
2. Thoenes M, Neuberger HR, Volpe M, et al. Antihypertensive drug therapy and blood pressure control in men and women: an international perspective. J Hum Hypertens. 2010;24:336–344.
3. Campbell DJ, McGrady M, Prior DL, et al. Most individuals with treated blood pressures above target receive only one or two antihypertensive drug classes. Intern Med J. 2013;43:137–143.
 4. Chalmers J, Arima H, Harrap S, et al. Global survey of current practice in management of hypertension as reported by societies affiliated with the International Society of Hypertension. J Hypertens. 2013;31:1043–1048.
5. Chalmers J, Harrap S, Narkiewicz K et al. Issues in the development of new combinations of blood pressure lowering drugs. J Hypertens. 2010;28:2494–2496.
6. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med. 2007;120:713–719.
7. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:829–840.
8. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al; ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med. 2008;359:2417–2428.
9. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension. 2010;55:399–407.
10. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033–1041.
11. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al; HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887–1898.
12. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005;366:895–906.
13. Yamout H, Bakris GL. Evidence-Based Triple Antihypertensive Therapy Yields Lower Mortality in Older Patients With Diabetes Mellitus. Hypertension. 2014. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02659