Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes
 

Azoulay L, Dell'aniello S, Simon TA et al.
Eur Heart J. 2013 Dec 18. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Een verhoogd risico op trombo-embolische events werd waargenomen in de eerste 30 dagen nadat patiënten met atriumfibrilleren (AF) aan het einde van de ROCKET-AF studie werden overgezet van geblindeerde rivaroxaban naar open label warfarine [1]. Patiënten die van rivaroxaban, een factor Xa-remmer, overstapten naar warfarine hadden een meer dan drievoudig risico (HR:3.71, 95% CI: 1.51-9.16) op ischaemische beroerte of systemische embolie in vergelijking met patiënten die van geblinderdeerde warfarine waren overgestapt op open label warfarine [2]. Vermoed werd dat het stoppen met rivaroxaban het risico op ischaemische beroerte [3] kan doen toenemen, maar een post-hoc analyse liet geen geen verhoogd risico zien bij patiënten die tijdelijk of permanent stopten met  rivaroxaban tijdens de ROCKET-AF studie [2].
Ook in de ARISTOTELES studie, werd een verhoogd risico op ischaemische beroerte gezien in de eerste 30 dagen nadat patiënten die waren gerandomiseerd naar apixaban werden overgezet naar open label warfarine (4,02 % per jaar vs. 0,99% per jaar voor de overstap van geblindeerde naar open label warfarine) [4].
Er is dus mogelijk een verhoogd risico op ischaemische beroerte vroeg na initiatie van warfarinebehandeling. Door differentiële uitputting van bepaalde vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren, is het theoretisch mogelijk dat warfarine leidt tot een tijdelijke hypercoagulabele toestand bij het ​​aanvang van de behandeling [5-7].
Profiterend van de Clinical Practice Research datalink (CPRD), een Britse eerstelijnszorg database, beoogde deze studie te bepalen of starten met warfarine is geassocieerd met een verhoogd risico op ischaemische beroerte bij patiënten met AF. Gegevens van 70766 patiënten met nieuw gediagnosticeerd AF werden opgenomen in een nested case-control analyse, met totaal 275987 persoonsjaren follow-up. Blootstelling aan warfarine werd beoordeeld met een algoritme dat gelijktijdig een schatting maakt van blootstelling aan warfarine en therapeutische range. De patiënten werden toegewezen aan één van de acht groepen op basis van hun blootstelling op indexdatum.

 
Belangrijkste resultaten

• Cases (degenen met een ischaemische beroerte tijdens follow-up) hadden meer kans op een hogere CHADS2-score, perifeer vaatlijden, gebruikten vaker antidepressiva, antipsychotica en NSAID's dan controles. Controles daarentegen hadden meer kans op obesitas, en om ACE-remmers en ARB's te hebben gebruikt dan cases. Deze verschillen waren vergelijkbaar in alle warfarine blootstellinggroepen.
• In de eerste 30 dagen na starten met warfarine, hadden AF-patiënten een 71 % hoger risico op ischaemische beroerte dan patiënten die geen antitrombotische therapie gebruikten (adjRR: 1,71, 95%CI: 1.39-2.12).
  Het risico was het hoogst in de eerste week van warfarinegebruik, met een piek op dag 3 (RR: 2.33, 95%CI: 1.50-3.61).
• Na 30 dagen, was het risico op ischaemische beroerte significant lager bij patiënten die met warfarine waren gestart, in vergelijking met patiënten die geen anticoagulantia namen (31-90 dagen: adjRR: 0.50, 95%CI: 0.34-0.75, >90 dagen: adjRR: 0.55, 95%CI: 0.49-0.61).
• Voorgeschiedenis van beroerte vóór deelname aan het cohort beïnvloedde de bestudeerde associatie, in dat een eerde doorgemaakte beroerte het risico van ischaemische beroerte verhoogde in de eerste 30 dagen na warfarine-initiatie (adjRR: 2.45, 95% CI: 1.72–3.49), maar het verlaagde dat risico in patiënten die >90 dagen na het begin van de behandeling met warfarine (adjRR: 0.54,95%CI: 0.43–0.68) een event doormaakten.

 

Conclusie

Deze populatiegebaseerde studie toont aan dat starten met warfarine door AF- patiënten is geassocieerd met een bijna tweevoudig verhoogd risico op ischaemische beroerte in de eerste 30 dagen, in vergelijking met het niet nemen van antitrombotische therapie. Het hoogste risico werd gezien in de eerste week na start warfarine. Na 30 dagen was warfarinegebruik geassocieerd met een lager risico op ischaemische beroerte. Dit paradoxale procoagulante effect van warfarine is biologisch plausibel, aangezien het kortstondig selectief het  endogene antistollingsmiddel proteïne C kan uitputten. Deze hypothese moet worden onderzocht. Ook moet worden nagegaan of dit initiele risico kan worden verminderd door een heparine-bridgingstrategie.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Referenties

1. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.
2. Patel MR, Hellkamp A, Lokhnygina Y, et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET AF Trial. Circulation 2012;125:2445–2447.
3. FDA approves Xarelto to prevent stroke in people with common type of abnormal heart rhythm. U S Food and Drug Administration. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm278646.htm (31 July 2012).
4. Granger CB, Alexander JH, Hanna M, et al. Events after discontinuation of randomized treatment at the end of the ARISTOTLE trial. 33 ed. 2012. p. 685.
5. Freedman MD. Oral anticoagulants: pharmacodynamics, clinical indications and adverse effects. J Clin Pharmacol 1992;32:196–209.
6. Harrison L, Johnston M, Massicotte MP, et al. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann Intern Med 1997;126:133–136.
7. Crowther MA, Ginsberg JB, Kearon C, et al. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses. Arch Intern Med 1999;159:46–48.