Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials

 
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al.
The Lancet, Early Online Publication, 4 December 2013 doi:10.1016/S0140-6736(13)62343-0
 

Achtergrond

Atriumfibrilleren (AF) gaat gepaard met een verhoogd risico op embolische beroerte en kent een hogere mortaliteit dan sinusritme [1,2]. Warfarine en andere vitamine K antagonisten (VKAs) zijn effectief in het voorkomen van trombo-embolie, maar hun gebruik vergt regelmatige monitoring en doseringsaanpassingen als gevolg van de nauwe therapeutische range. Het geassocieerde risico en ongemak vertaalt zich naar slechte therapietrouw, wat het systematisch te lage gebruik van VKAs voor beroertepreventie mogelijk verklaart [3,4].
Verschillende nieuwe orale anticoagulantie (NOACs) bestaan nu, welke mogelijk voordelen bieden ten opzichte van VKAs, inclusief een snellere start en uitdoving van het effect, afwezigheid van een effect op de werkzaamheid van vitamine K-intake via het eten, en minder medicijninteracties. Het meer voorspelbare antistollingseffect van de nieuwere middelen maken vaste doseringen mogelijk zonder de noodzaak van routinematige monitoring van de stolling.
Alle NOACs individueel zijn tenminste zo veilig en effectief bevonden als warfarine in het voorkomen van beroerte en systemische emoblie bij patiënten met AF [5-8]. Dabigatran, rivaroxaban en apixaban zijn al goedgekeurd door de regelgevende instanties, terwijl van edoxaban net de eindstadium klinische testen zijn afgerond.
Dit is de eerste meta-analyse die NOACs met warfarine vergelijkt die ook data van de Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) [8,9] in beschouwing neemt, welke edoxaban testte. Gegevens van de RE-LY (dabigatran)[5], ROCKET-AF (rivaroxaban)[6] en ARISTOTLE (apixaban)[7] werden gecombineerd, resulterend in 42411 deelnemers op NOAC en 29272 op warfarine. Deze analyse hoopt de balans tussen effectiviteit en veiligheid in belangrijke klinische subgroepen te bepalen, en de effecten van deze middelen op belangrijke secundaire uitkomsten.

 
Belangrijkste resultaten

• Indeling in een NOAC-groep verminderde het samengestelde eindpunt van beroerte en systemische embolische event significant met 19% ten opzichte van warfarine (RR op gecombineerde data: 0.81, 95%CI: 0.73-0.91), P<0.0001).
• Het algehele gunstige effect werd met name gedreven door een sterke reductie van haemorragische beroerte (RR op gecombineerde data: 0.49, 95%CI: 0.38-0.64, P<0.0001). Sterfte door alle oorzaken nam ook significant af met NOACs vs. warfarin (RR: 0.90, 95%CI: 0.85-0.95, P=0.0003), terwijl ischemische beroerte en myocardinfarct niet afnam.
• Hoge-doseringen NOACs gaven een niet-significante daling van ernstige bloedingen (RR:0.86, 95%CI: 0.73-1.00, P=0.06). Een substantiële reductie van intracraniële bloedingen werd gezien (RR: 0.48, 95%CI: 0.39-0.59, P<0.0001). NOACs werden geassocieerd met een hogere frequentie van gastrointestinale bloedingen (RR: 1.25, 95%CI: 1.01-1.55, P=0.0430).
• Het voordeel van NOACs in vergelijking met warfarine in het verminderen van beroerte of systemische embolie was consistent in diverse subgroepen (op basis van leeftijd, sekse, met of zonder diabetes, eerdere beroerte of TIA, creatinineklaring, VKA status, centrumgebaseerde time in therapeutic range (TTR) en verschillende CHADS2-scores).
• Veiligheid van NOACs in vergelijking met warfarine was over het algemeen consistent in de subgroepen ten aanzien van de reductie van ernstige bloedingen, met uitzondering van een significante interactie voor centrumgebaseerde TTR, met een grotere relatieve reductie in bloedingen gezien in centra die TTR van minder dan 66% behaalden, ten opzichte van >66%. 
• Lage-dosering NOAC regimes hadden een vergelijkbare effectiviteit aan warfarine ten aanzien van de samenstelling van beroerte of systematische embolische events. Lage-dosering regimes waren geassocieerd met een niet-significante reductie van ernstige bloedingen, maar met significant minder intracraniële bloedingen. Gastro-intestinale bloedingsfrequentie was vergelijkbaar tussen lage-dosering NOACs en warfarin.
• Analyse van alleen de factor Xa remmers (dus exclusief dabigatran) gaven vergelijkbare resulten aan de hoofdanalyse, voor zowel beroerte als systemische embolische events en ernstige bloedingen.

 
Download Ruff 2013 CVGK.pptx

Conclusie

Patiënten die een hoge dosering NOACs ontvingen hadden minder beroertes en systemische embolische events dan patiënten op warfarine, een resultaat dat met name werd gedreven door een substantiële bescherming tegen haemorragische beroerte. De NOACs hadden over het algemeen een gunstig veiligheidsprofiel ten opzichte van warfarine, hoewel ze waren geassocieerd met een stijging in het aantal gastro-intestinale bloedingen. Een verminderde sterfte door alle oorzaken werd gezien met NOACs, in vergelijking met warfarine.
De twee lage-dosering NOAC regimes waren even effectief voor de bescherming tegen beroerte of systemische embolische events, maar niet zo effectief in de bescherming tegen ischemische beroerte. Ze hadden een veiliger profiel dan warfarine en lieten eenzelfde gunstig effect ten aanzien van mortaliteit zien als de hoge doseringen.
De data werden samengevoegd op studieniveau, aangezien individuele deelnemerdata niet beschikbaar waren. Factor Xa remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) en de trombineremmer dabigatran werden gepoold. De auteurs beschouwen dit als gerechtvaardigd omdat alle middelen specifieke remmers van factoren in de stollingscascade en omdat de studies kwalitatief vergelijkbaar waren qua opzet. Analyse van alleen factor Xa remmers gaf inderdaad vergelijkbare resultaten aan de totale analyse. Er werd wel wat statistische heterogeniteit gezien tussen de verschillende studies ten aanzien van ernstige bloedingen en gastro-intestinale bloedingen, hetgeen verschillen tussen de middelen zou kunnen weerspiegelen.
De gunstige balans tussen effectiviteit en veiligheid van NOACs in vergelijking met warfarine was consistent in verschillende patiëntensubgroepen met atriumfibrilleren die een hoog risico hebben voor zowel ischemische en bloedingsevents.
 

Redactioneel commentaar [10]

“Een dergelijke meta-analyse neemt aan dat alle NOACs hetzelfde zijn (maar dat zijn ze niet) en dat zij werken op basis van een klasse-effect of dat ze grofweg vergelijkbaar zijn; en dat de gerandomiseerde studies homogeen zijn, hetgeen ze ook niet zijn. De meta-analyse van Ruff en collega’s beantwoordt niet echt de vraag welke NOAC het beste is, ofwel vanuit een effectiviteits- ofwel vanuit een veiligheidsperspectief. Indirecte vergelijkingen tussen NOACs suggereren dat, uiteindelijk, de middelen kunnen worden aangepast aan de patiënt, of de patiënt aan het middel, afhankelijk van ene focus op veiligheid of effectiviteit, en andere patiëntfactoren, zoals nierfunctie en therapietrouw. Een belangrijk dilemma van klinisch management is hoe te voorspellen welke nieuw-gediagnosticeerde AF patiënten die nog geen antistolling krijgen, baat zouden hebben bij vitamine K antagonisten met een hoge TTR, omdat de grootste winst van NOACs ten opzichte van warfarine mogelijk slechts marginaal zijn in degenen met hoge TTR, hoewel de reductie in intracraniële bloedingen evident blijft.”
 

References

1 Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al, and the European Heart Rhythm Association, and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fi brillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369–429.
2 Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Eff ect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fi brillation. N Engl J Med 2003; 349: 1019–26.
3 Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Gage BF. Use and effectiveness of warfarin in Medicare benefi ciaries with atrial fi brillation. Stroke 2006; 37: 1070–74.
4 Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the fi rst year of therapy among elderly patients with atrial fi brillation. Circulation 2007; 115: 2689–96.
5 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fi brillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–51.
6 Patel MR, Mahaff ey KW, Garg J, et al, and the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–91.
7 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al, and the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fi brillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–92.
8 Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Once-daily edoxaban versus warfarin in patients with atrial fi brillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093–104.
9 Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fi brillation: design and rationale for the Effective aNticoaGulation with factor xA next GEneration in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J 2010; 160: 635–41.
10 Larsen B, Lip GYH. Warfarin or novel oral anticoagulants for atrial fi brillation? The Lancet. December 4, 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62376-4

 
Vind dit artikel online