Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society

Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE,et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel
Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. Epub 2013 Aug 15
 
Familiaire hypercholesterolaemie (FH) brengt een hoog risico op vroegtijdig coronaire hartziekte (CHD) met zich mee, als gevolg van levenslang verhoogde plasma LDL-c niveaus. Wanneer onbehandeld, kunnen homozygoten sterven voordat zij 20 jaar zijn. Heterozygoten ontwikkelen CHD doorgaans voor de leeftijd van 55 in mannen en 60 in vrouwen. Wanneer gediagnosticeerd met FH, kunnen heterozygoten worden behandeld met cholesterolverlagende medicatie om de ontwikkeling van atherosclerose af te remmen en om CHD te voorkomen.
Het wordt aangenomen dat 1/500 blanken heterozygoot zijn voor FH, en 1/1000000 homozygoot, hoewel deze aantallen mogelijk onderschattingen zijn.
Dit consensusdocument beoogde de FH onderdiagnose en onderbehandeling in te schatten. De European Atherosclerosis Society (EAS) panel doet bovendien aanbevelingen ten aanzien van betere diagnose van FH en hoe deze hoogrisico individuen kunnen worden behandeld om CHD te voorkomen.
 
Onderdiagnose
Slechts een aantal landen heeft aantallen mensen met de diagnose FH gedocumenteerd, hetgeen het een uitdaging maakt om betrouwbare schattingen te doen over de prevalentie. Voor het eerst is nu de prevalentie ingeschat in een ongeselecteerde steekproef uit e algemene bevolking. Door gebruikmaking van de Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) criteria in 69016 individuen uit de Copenhagen General Population Study, bleek de prevalentie van waarschijnlijke of definitieve FH ~1/200. Gezien deze geschatte prevalentie, is in de meeste landen sprake van onderdiagnose.
 
Onderbehandeling
Gebruikmakend van dezelfde Copenhagen General Population Study, was de prevalentie van CHD bij definitieve/waarschijnlijke FH 33%. Slechts 48% van deze FH patiënten kreeg statinebehandeling. Het risico op CHD was 13 maal zo groot (95%CI: 10-17) in patiënten die geen statines kregen, ten opzichte van degenen zonder FH. FH individuen op statines hadden een 10 keer zo hoog risico (95%CI: 8-14), hetgeen suggereert dat statinebehandeling niet afdoende is: door inadequate dosering en/of het te laat in het leven starten om ernstige atherosclerose te voorkomen.
 
Pathofysiologie en genetica
Het document geeft een overzicht van de bekende onderliggende pathofysiologische mechanismen van FH, die hoge plasmaniveaus LDL-c  veroorzaken en hoe deze uiteindelijk leiden tot afsluitende atherosclerose. De mutaties in de LDL-receptor (LDLR), APOB of PCSK9 die heterozygote FH veroorzaken worden beschreven. Homozygote FH is doorgaans het resultaat van compound heterozygote mutaties in ofwel LDLR of LDLR adaptor proteïne (LDLRAP of ARH), of in zeldzame gevallen, van dubbele heterozygoten in twee van de vier beschreven genen.
 
Klinische vs. mutatiediagnose
Terwijl heterozygote FH eerder in de eerste plaats werd gediagnosticeerd op basis van het klinisch beeld, biedt begrip van de genetische oorzaken van FH de mogelijkheid tot directe detectie van deze mutatie. Maar niet iedereen met een klinische diagnose van FH wordt ook een mutatie gevonden, hetgeen suggereert dat andere belangrijke genen bestaan die nog ontdekt moeten worden, of dat er een polygene basis voor LDL-c verhoging bestaat waarin de klassieke FH-genen  geen rol spelen.
Aan de andere kant kunnen patiënten een genetische diagnose ontvangen, terwijl zij niet aan de klinische diagnostische criteria voldoen voor FH, hetgeen een aanwijzing is dat zij andere factoren hebben die het effect van de mutatie gunstig beïnvloeden.
Het consensusdocument beveelt aan wie gescreend moet worden, om index casus te herkennen, op basis van criteria over plasmacholesterolniveaus en familiegeschiedenis.
De diagnostische criteria voor de DLCN worden aanbevolen om de klinische diagnose te kunnen stellen, waarbij de familiegeschiedenis, klinische voorgeschiedenis van prematuur CHD, lichamelijk onderzoek voor xanthoma en corneaboog  en heel hoog LDL-c bij herhaalde metingen. Wanneer de DLCN score waarschijnlijke of definitieve FH aangeeft (DLCN > 5), is moleculair genetisch testen aangewezen.
 
Levenslang risico-inschatting en risicofactoren
Bekende risicocalculatoren zoals de Europese SCORE en de Amerikaanse Framingham risicoscore zijn niet geschikt voor patiënten met FH. Aangezien niet alle FH individuen in dezelfde mate atherosclerose en CHD ontwikkelen, is het optellen van risicofactoren belangrijk voor het inschatten van CHD risico.
Het concept van een cumulatieve LDL-c burden illustreert het belang van vroege behandeling, om het moment uit te stellen waarop patiënten met verschillende risicoprofielen de drempel voor CHD overschrijden. Andere bekende risicofactoren worden ook kort besproken.
Risico-inschatting kan worden verbeterd door beeldvormingstechnieken. Gezien de variabiliteit van het CHD-risico onder FH individuen, is het aanbevolen dat atherosclerose ook in asymptomatische FH personen wordt ingeschat. Om asymptomatische coronaire atherosclerose te identificeren, kan inspannings-electro- en echocardiografie worden overwogen, net als coronaire calciumscore, en angiografie met computed tomografi, of niet-invasieve beeldvorming van atherosclerose.
 
Cascade, opportunistische en universele screening
Cascadescreening van familieleden van een bekende index casus is de meest kosteneffectieve benadering voor identificatie van nieuwe FH individuen, nadat index gevallen zijn gevonden door opportunistische of doelgerichte systematische screening. Verschillende benaderingen worden besproken.
 
Behandeling
LDL-c doelstellingen worden aanbevolen en besproken, in lijn met recente ESC/EAS richtlijnen.
Behandeling zou ook uitgebreide informatievoorziening moeten omvatten over leefstijlmanagement, met aandacht voor roken, dieet en fysieke activiteit.
Cholesterolverlagende medicatie moet direct na de diagnose worden gestart bij volwassenen, en moet worden overwegen bij kinderen vanaf 8-0 jaar, in combinatie met leefstijlmanagement. Een prioriteitenlijstje voor farmacotherapie wordt gegeven voor zowel kinderen als volwassenen. De verschillende strategieën worden besproken, en het te verwachten effect.
 
Een aparte sectie is gewijd aan kinderen met FH, en hoe zij moeten worden gemanaged, ten aanzien van screening, diagnose, en het in kaart brengen van het verticale overdrachtspatroon in een familie, om een genetische oorzaak te identificeren. Van statines is alleen bekend dat ze veilig zijn van 8-10 jaar en ouder. Een register over statinebehandelde kinderen is daarom wenselijk, om betekenisvolle follow-up gegevens te verzamelen, langer dan de momenteel beschikbare kortetermijndata met lage doseringen.
 
Om af te sluiten overweegt het consensusdocument de kosteneffectiviteit van een betere diagnose en behandeling van FH. Bovendien worden nieuwe klassen medicijnen die momenteel in ontwikkeling zijn kort beschreven, die zouden moeten helpen bij het bereiken van LDL-c doelstellingen.
Een ‘gedeelde zorg’-benadering tussen eerstelijns en specialistische lipiden- of FH-klinieken kan bijdragen aan betere identificatie en management van FH patiënten.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed