Niet glucose, maar inflammatie speelt de hoofdrol in diabetes-geïnduceerde atherosclerose

Een bijdrage van Mariëtte Kranendonk, arts-onderzoeker op de afdeling Vasculaire Geneeskunde, UMC Utrecht, als onderdeel van CSI: Dallas.

Diabetes mellitus is een belangrijke risicofactor voor de initiatie en progressie van atherosclerose en daarmee geassocieerde hart- en vaatziekten. Gedacht werd dat glycaemische dysregulatie een belangrijke rol speelt in dit proces, waarbij een overmaat aan proteïneglycatie en oxidatieve stress de vorming van atherosclerotische plaques induceerde. Echter, op het AHA congres 2013 presenteerden meerdere onderzoekers dat dit maar een kleine rol speelt in de pathofysiologie van diabetes geïnduceerde atherosclerose, en dat de hoofdrol weggelegd lijkt te zijn voor chronische inflammatie.
 
Dr. Farshad Forouzandeh (Emory Univ, Atlanta, GA) presenteerde dat metformine naast het reguleren van glucose, ook de progressie van atherosclerose tegengaat, ogenschijnlijk via een glucose-onafhankelijke route. De hypothese dat metformine via een glucose-onafhankelijke weg atherosclerose tegengaat was gebaseerd op de observatie dat metformine in patiënten met type 2 diabetes zorgt voor minder hart- en vaatziekten en lagere mortaliteit vergeleken met insuline of sulfonyluremyderivaten, bij gelijke glucosewaardes.
Dr. Forouzandeh heeft deze hypothese in muizen getest. ApoE ‘knock out’ muizen, een veelgebruikt diermodel voor atherosclerose, werden behandeld met metformine. Deze muizen hadden geen diabetes en hadden dus een normale glucoseregulatie. De groep muizen die met metformine werd behandeld had gewichtsafname, een lagere bloeddruk en minder atherosclerotische plaques in de aorta ten opzichte van ApoE ‘knock-out’ muizen zonder metformine.
Een belangrijke vraag is via welke mechanismen metformine deze effecten teweegbrengt. Hier moet nog verder onderzoek naar gedaan worden. Wat al duidelijk werd uit het werk van Dr. Forouzandeh is dat metformine de AMPK-mTor signaalroute beïnvloedt, welke een centrale rol speelt in het energiemetabolisme. Daarnaast zorgde behandeling met metformine voor een flinke verlaging van pro-inflammatoire cytokinen, zoals MCP-1, IL-1α, M-CSF en TIMP-1, wat aangeeft dat metformine ook de inflammatoire signaalroute remt.
 
Dr. Karin Bornfeld (Seattle, WA) ging nog wat dieper in op de rol van inflammatie in diabetes-geïnduceerde atherosclerose. In diabetische diermodellen liet zij zien dat acyl-CoA synthetase 1 (ACSL1) een belangrijke rol speelt in de macrofaaginflammatie die bijdraagt aan de progressie van atherosclerose. In muizen waarin ACLS 1 uitgeschakeld was werd minder macrofaag-inflammatie en minder atherosclerose geobserveerd. Bornfeld en collega’s hebben onderzocht of glucose de stimulans was voor de verhoogde inflammatoire status van de macrofagen. Ze gebruikten muizen waarin GLUT-1 in macrofagen tot overexpressie werd gebracht, met hogere glucose opname tot gevolg. Ongeacht de overmaat aan glucose en toegenomen glycolyse, werd er in de GLUT-1-overexpressie muizen geen gewichtsreductie of verschil in bloed glucose of -cholesterol waargenomen. Ook was er geen verschil in de inflammatoire status van macrofagen of in de mate van atherosclerose tussen de GLUT-1-overexpressie muizen en de wild type muizen. Een belangrijke conclusie was dat veel diabetes-gerelateerde comorbiditeit niet het gevolg lijkt van hogere glucoselevels, maar via een glucose-onafhankelijke route tot stand komt.
 
Deze studies geven aan dat metformine wellicht ingezet kan worden in de preventie van hart- en vaatziekten, ook bij mensen zonder type 2 diabetes. Daarnaast zou de behandeling van diabetes zich naast de glycaemische regulatie, ook moeten richten op anti-inflammatoire therapie.