Combined Angiotensin Inhibition for the Treatment of Diabetic Nephropathy

 
Fried LF, Emanuele N, Zhang JH et al.; for the VA NEPHRON-D Investigators
N Engl J Med November 9, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1303154
 

Achtergrond

Patiënten met diabetes en proteïnurie hebben een hoog risico om eindstadium nierziekte (ESRD) te ontwikkelen [1]. Progressie van proteïnurische nierziekte kan worden geremd door blokkade van het renine-angiotensine systeem (RAAS) [2-4]. De mate van afname van proteïnurie correleert met de daling van glomerulaire filtratie snelheid (GFR) [1,5]. Daarom is de hypothese opgeworpen dat verdere vermindering van proteïnurie het risico op progressie kan verminderen [5]. Een grotere afname van proteïnurie kan worden bereikt met combinatietherapie met een angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmer en een angiotensine-II receptor blokker (ARB), in vergelijking tot elk van beide behandelingen alleen [6].
De Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) vond geen cardiovasculair (CV) of renaal voordeel in patiënten met een hoog CV risico, wanneer combinatietherapie werd vergeleken met monotherapie. Een verhoogd risico op hyperkalemie en acute nierschade waarvoor dialyse vereist was, werd gezien [7,8].
De Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D) studie was een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontrolleerde studie die de veiligheid en effectiviteit vergeleek van combinatietherapie van een ACE-remmer en een ARB, en ARB monotherapie, in het afremmen van progressie van proteïnurische diabetische nephropathie.
 
-- De studie werd vroegtijdig beëindigd (na een mediane follow-up van 2.2 jaar) zoals aanbevolen door de Data and Safety Monitoring Committee, als gevolg van zorgen omtrent veiligheid naar aanleiding van een verhoogd aantal ernstige complicaties als hyperkalemie en acute nierschade in de combinatiebehandelgroep, in vergelijking tot de monotherapiegroep, alsmede weinig aanleiding voor een gunstig effect op het primaire eindpunt. --
 

Belangrijkste resultaten

• 152 primaire eindpunt events (eerste optreden van daling in geschatte GFR, ESRD, of sterfte) werden gezien in de monotherapiegroep (21.0%, event rate 10.8 events/100 person years (py)), en 32 events in de combinatietherapiegroep (18.2%, 9.5 events/100 py). Er was geen significant verschillend event risico tussen de twee behandelgroepen.
• In de monotherapiegroep waren 101 secundaire events (daling van geschatte GFP of ESRD) (14.0%) en in de combinatiegroep 77 (10.6%), hetgeen algemene event rates van respectievelijk 7.2 per 100 py en 5.5 per 100 py opleverde.
• Er werd geen statistisch significant verschil in de frequentie van CV events waargenomen tussen de twee behandelingen.
• Er werd geen significant verschil gezien in de afname van geschatte GFR tussen de groepen (-2,7 ml/minuut per 1.73 m2 per jaar in de combinatiegroep en -2.9 ml/min per 1.73 m2 per jaar in de monotherapiegroep, P=0.17).
• Meer patiënten op combinatietherapie hadden ernstige complicaties dan patiënten op monotherapie (98 events per 100 py vs. 82 per 100 py), en de proportie ernstige complicaties die toe te schrijven waren aan de studiemedicatie was hoger in de combinatiegroep.
  Acute nierschade was de belangrijkste factor die bijdroeg aan de hogere frequentie van ernstige complicaties in de combinatiegroep (12.2 vs. 6.7 events per 100 py, HR: 1.7, 95%CI: 1.3-2.2, P<0.001).
  Het risico op hyperkalemie was ook hoger in de combinatiegroep: HR: 2.8 (95%CI: 1.8-4.3, P<0.001, 6.3 vs. 2.6 events per 100 py).

 
Download CVGK-NEJM Fried 2013.pptx

Conclusie

Combinatietherapie van een ACE-remmer en een ARB, in vergelijking tot ARB-behandeling alleen, was geassocieerd met een hoger risico op ernstige complicaties, met name acute nierschade en hyperkalemie. Combinatietherapie gaf geen significant voordeel ten aanzien van de verergering van nierziekte of sterkte. Conditionele powerberekeningen suggereerden dat geen statistisch significant voordeel zou worden bereikt als de studie was voortgezet zoals gepland.
 

Redactioneel commentaar [9]

Het is gehypothetiseerd dat het blokkeren van meer dan een stap in het RAAS een betere orgaanbescherming zou geven, aangezien monotherapie niet volledige RAAS-blokkade geeft. Inderdaad zijn verdere verlaging van bloeddruk en albuminurie waargenomen bij uiteenlopende duale RAAS-blokkadestrategieën. Clinici zijn op basis daarvan gestart met het geven van duale RAAS blokkade. Naast ONTARGET en ALTITUDE, laat VA NEPHRON-D n u zien dat duale therapie CV en nierziekte niet vermindert, maar ook dat het geassocieerd is met een verhoogd risico.
De conclusie van deze onderzoeken gaat verder dan het besluit om geen duale RAAS blokkade te gebruiken in diabetici. De resultaten tonen ook aan dat een verbetering van surrogaatmarkers zoals bloeddruk en albuminurie zich net vertalen in een risicoreductie, omdat, in tegenstelling tot bij monotherapie, de beschermende effecten niet langer opwegen tegen het extra risico.
 
Find this article online
 

References

1. de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004;65:2309-20.
2. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9.
3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting– enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456- 62. [Erratum, N Engl J Med 1993;330:152.]
4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin- receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60.
5. de Zeeuw D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk marker, but also a target for treatment? Kidney Int Suppl 2004;92:S2-S6.
6. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48.
7. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008;372:547-53.
8. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59.
9. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354:359-64.
10. De Zeeuw, D. The End of Dual Therapy with Renin–Angiotensin–Aldosterone System Blockade? N Engl J Med 11 Nov 2013