Lipoprotein (a) For Risk Assessment in Patients with Established Coronary Artery Disease.

 
O'Donoghue M, Morrow DA, Tsimikas S et al.
J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 10. doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.042. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Lp(a) is een klasse van lipoproteïnedeeltjes die zijn opgebouwd uit een cholesterolrijk LDL-deel dat covalent gebonden is aan een apolipoproteïne(a). Genetische studies suggereren dat Lp(a) mogelijk een causale rol heeft in de ontwikkeling van atherosclerose [1]. Het verdubbelen van Lp(a) niveaus gedurende een mensenleven, geassocieerd met genetische varianten in het Lp(a) (LPA) gen, was geassocieerd met 22% hoger risico op myocardinfarct (MI) [2,3].
Een grote gepoolde analyse in primaire preventie-populaties bevestigde dat Lp(a) een onafhankelijke maar bescheiden risicofactor is voor sterfte van coronaire hartziekte (CHD), niet-fataal MI en beroerte [4]. Gegevens over de betekenis van Lp(a) in secundaire preventie-populaties zijn schaars. Een aantal professionele verenigingen onderschrijft nu echter het belang van routinematige eenmalige screening voor Lp(a) in individuen met een matig of verhoogd risico op CV events [5,6].
Nieuwe lipidemodificerende middelen zijn in ontwikkeling die Lp(a) verlagen [7-10]. Deze studie schatte daarom de onafhankelijke prognostische bruikbaarheid van Lp(a) in en evalueerde de voorgestelde screenings-drempelwaarden in drie grote klinische trial populaties (PEACE trial: Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition, CARE trial: Cholesterol and Recurrent Event and PROVE IT-TIMI 22: Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) met patiënten met ofwel stabiel coronair arterielijden (CAD) of na een acuut coronair syndroom (ACS). Secundaire preventiestudies werden ook meegenomen in de analyses.
 

Belangrijkste resultaten

• Wanneer gemodelleerd als continue variabele per 1 SD stijging van de log-getransformeerde Lp(a) concentratie, was er geen associatie met het risico op MACE, noch op de odds op CV sterfte of MI, in de drie studies afzonderlijk, noch wanneer de data werden gecombineerd.
• Er was geen aanwijzing voor een drempeleffect wanneer CV events werden geanalyseerd in kwintielen van Lp(a), in de afzonderlijke studies of in de gecombineerde data. Zelfs vergelijking van patiënten met Lp(a) boven het 95^e percentiel ten opzichte van patiënten met niveaus onder de mediaan, gaf geen significant verhoogde HR in de separate en gecombineerde analyses.
• In 2573 individuen (PROVE IT-TIMI 22) die statine-naïef waren voor randomisatie, waren mediane Lp(a) niveaus op dag 30gestegen vanaf baseline met 13% en 25% bij patiënten die waren gerandomiseerd naar respectievelijk dagelijks pravastatin 40 mg of atorvastatin 80 mg.

• Wanneer de data van deze drie studies werden gecombineerd met acht eerder gepubliceerde studies naar Lp(a) in secundaire preventie, hadden patiënten met Lp(a) in het hoogste kwantiel significant verhoogde odds op MACE (OR: 1.40, 95%CI: 1.15-1.71, P=0.001), hoewel er een grote mate van heterogeniteit was tussen de studies (Q-statistic 34.0 (df 12), P=0.001, I²=65%).

• Wanneer werd gestratificeerd naar LDL-c concentratie per studie, bleek hoge Lp(a) significant geassocieerd met MACE als LDL-c hoger was dan 130 mg/dL (OR: 1.46, 95%CI: 1.23-1.73, P<0.001). Deze associatie werd niet gezien in studies waarin LDL-c lager was, hetgeen wijst op effectmodificatie door LDL-c concentraties.

 

Conclusie

Deze bevindingen suggereren dat hoge niveaus van Lp(a) van nut kunnen zijn om individuen met een verhoogd risico op CV events te identificeren, in een populatie met bestaande CAD. Er werd echter aanzienlijke heterogeniteit gezien tussen de studies en met name bij patiënten met goed gecontroleerde LDL-c niveaus blijft de prognostische waarde van Lp(a) onduidelijk. Er is momenteel te weinig bewijs voor een Lp(a) drempelwaarde waarboven patiënten een bepaalde behandeling moeten krijgen.
 

Reference

1. Tregouet DA, Konig IR, Erdmann J et al. Genome-wide haplotype association study identifies the SLC22A3-LPAL2-LPA gene cluster as a risk locus for coronary artery disease. Nature genetics 2009;41:283-5.
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. Jama 2009;301:2331-9.
3. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. The New England journal of medicine 2009;361:2518-28.
4. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. Jama 2009;302:412-23.
5. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010;31:2844-53.
6. Davidson MH, Ballantyne CM, Jacobson TA et al. Clinical utility of inflammatory markers and advanced lipoprotein testing: Advice from an expert panel of lipid specialists. J Clin Lipidol 2011;5:338-67.
7. Cannon CP, Shah S, Dansky HM et al. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. The New England journal of medicine 2010;363:2406-15.
8. McKenney JM, Koren MJ, Kereiakes DJ, Hanotin C, Ferrand AC, Stein EA. Safety and efficacy of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease, SAR236553/REGN727, in patients with primary hypercholesterolemia receiving ongoing stable atorvastatin therapy. J Am Coll Cardiol 2012;59:2344-53.
9. Kolski B, Tsimikas S. Emerging therapeutic agents to lower lipoprotein (a) levels. Current opinion in lipidology 2012;23:560-8.
10. Desai NR, Kohli P, Giugliano RP et al. AMG 145, A Monoclonal Antibody Against PCSK9, Significantly Reduces Lipoprotein (a) in Hypercholesterolemic Patients Receiving Statin Therapy: An Analysis From the LAPLACE-TIMI 57 Trial. Circulation 2013:in press.
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed