The Effect of Dabigatran Plasma Concentrations and Patient Characteristics on the Frequency of Ischemic Stroke and Major Bleeding in Atrial Fibrillation Patients in the RE-LY Trial.

Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al.
J Am Coll Cardiol. 2013 Sep 26. doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.104. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

De Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation TherapY (RE-LY) studie toonde aan dat dabigatran etexilate (DE) even effectief (110 mg bid: DE 110) of effectiever (150 mg bid: DE 150) was dan warfarine, wanneer als vaste dosering gegeven, voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren (AF) [1-3]. DE is een nieuwe, orale directe trombineremmer die geen labmonitoring behoeft. Behandeling met DE 150 ten opzichte van DE 110 gaf een 39% daling van beroerte/systemische embolie, maar gaf 16% meer ernstige bloedingen [1,2].
Het is onbekend in hoeverre het risico op beroerte of bloedingen varieert binnen de dabigatran plasmaconcentratierange, welke afhangt van absorptie, nierfunctie en andere patiëntfactoren [4-6]. Het is onduidelijk of een specifieke concentratierange bestaat waarbinnen de balans tussen tromboembolische events en bloedingen optimaal is voor alle AF patiënten.
Deze farmacokinetische analyse van de RE-LY studie beoogde de associatie te verkennen tussen plasmaconcentratie en effectiviteit- en veiligheiduitkomsten, en om factoren te identificeren die de variatie van plasmaconcentratie van dabigatran beïnvloeden en hun impact op de uitkomst bij AF patiënten met een indicatie voor orale anticoagulantia.
 

Belangrijkste resultaten

• Geometrisch gemiddelde dalconcentraties waren 41% hoger na DE 150 dan na DE 110, en piekconcentraties waren 38% hoger, hetgeen evenredig is met de dosering. Piek-dal-ratio’s waren ongeveer 1.9:1 voor beide doseringen. Gegevens van beide doseringen werden daarom samengenomen voor de analyses.
• Nierfunctie (creatinineklaring) was een belangrijke determinant van plasmaconcentratie: matige nierstoornis (30-50 mL/min CrCl) was geassocieerd met 2.29-keer zo hoge dalconcentratie dan normale nierfunctie (CrCl>80 mL/min).
• Patiënten > 75 jaar hadden 68% hogere dalconcentratie dan patiënten jonger dan 65 jaar. Vrouwen hadden hogere (~30%) concentraties dan mannen, en gewicht onder de 50 kg was ook geassocieerd met hogere geometrisch gemiddelde concentraties dan in zwaardere individuen. Risicoscores voor beroerte en bloedingen waren positief gecorreleerd met plasma dabigatran niveaus.
• Patiënten die een ernstige bloeding doormaakten hadden respectievelijk 55% en 36% hogere mediane dal- en post-doseringconcentraties dan individuen zonder bloedingen. Dabigatran plasmaniveaus waren hoger in patiënten die een hemorragische beroerte hadden dan in patiënten zonder. Mediane plasmaniveaus verschilden niet tussen individuen met of zonder ischemische beroerte of een systemisch embolisch event (SEE).
• Multivariate logistieke regressie analyse van de relatie tussen ernstige bloedingen en dalplasmaconcentratie gaf een c-statistiek van 0.715 (95%CI: 0.69-0.74) wanneer dalconcentratie in de analyse werd opgenomen, en een c-statistiek van 0.68 wanneer alleen de covariaten leeftijd, aspirinegebruik, diabetes, clopidogrelgebruik, geslacht en CAD werden beschouwd.
• Een omgekeerde relatie werd gezien tussen dabigatran dalconcentratie en de waarschijnlijkheid van een ischemische beroerte/SEE, met een c-statistiek van 0. 657 (95%CI: 0.61-0.71), wanneer dalconcentraties in het model werden opgenomen, en 0.64 wanneer dalconcentraties buiten beschouwing werden gelaten.

 

Conclusie

Het risico op ernstige bloeding en ischemische beroerte/SEE na behandeling met DE 110 of DE 150 bij patiënten met AF is gecorreleerd aan dalconcentraties van dabigatran. Leeftijd, creatinineklaring, gewicht en geslacht beïnvloeden dabigatran plasmaconcentraties. Er is geen specifieke plasmaconcentratierange die alle patiënten optimaal voordeel geeft.
De primaire analyse van RE-LY suggereert een brede therapeutische range. Sommige patiënten die zich in de uitersten van de concentratierange bevinden, en die additionele risicofactoren zoals hoge leeftijd, CrCl of laag lichaamsgewicht hebben, zouden mogelijk echter baat kunnen hebben bij een aangepaste dosering. De voorgestelde voordelen van het verlagen of verhogen van de dosering om de voordeel/risicobalans te verbeteren, moeten worden getest in een gecontroleerde studie.  
 
Referenties

1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.
2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363: 1875-6.
3. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009; 157: 805-10.
4. Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011; 9: 2168-2175.
5. Dansirikul C, Lehr T, Liesenfeld KH, et al. A combined pharmacometric analysis of dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients with atrial fibrillation or undergoing orthopaedic surgery. Thromb Haemost 2012; 107: 775–785.
6. Stangier J Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285-295
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed