Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Plasma PCSK9 niveau daalt na lipoproteïne aferese bij familiaire hypercholesterolaemie

Literatuur - Tavori et al., Circ Res. Oct 2013 - Circ Res. 2013 Oct 11. [Epub ahead of print]


Loss of Plasma Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) After Lipoprotein Apheresis.


Tavori H, Giunzioni I, Linton MF, Fazio S.
Circ Res. 2013 Oct 11. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Patiënten met Familiaire Hypercholesterolaemie (FH) hebben extreem hoge LDL-c niveaus en ontwikkelen prematuur coronair arterialijden (CAD). FH patiënten met CAD en LDL-c niveaus boven 200 mg/dl ondanks maximale behandeling of wanneer therapie niet wordt verdragen, komen in aanmerking voor lipoproteïne aferese (LA), om LDL-c niveaus te verlagen. LA verwijdert apolipoproteïne (apo) B-bevattende lipoproteïnes uit het plasma, en verlaagt daarmee het LDL-c met 70-80% [1]. LA verlaagt bovendien Lp(a), triglyceriden en HDL-c niveaus, en mogelijk ook andere CAD biomarkers, afhankelijk van het type LA methode [2-4].
Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin 9 (PCSK9) reguleert de niveaus van LDL-receptoren (LDLR) op het celoppervlak. Remming van PCSK9 is een veelbelovende therapeutische strategie om LDL-c te verlagen [5-8]. PCSK9 bindt aan LDL in het plasma [9-12]. Het is vooralsnog onbekend of veranderingen in het niveau van LDL-c ook plasma PCSK9-niveaus beïnvloeden.
PCSK9 circuleert in het plasma in verschillende moleculaire vormen, die zijn te detecteren als een 62 kDa band (eiwit van volledige lengte), een 55 kDa fragment (splitsingsproduct) en vormen met een groter molecuulgewicht, welke waarschijnlijk homo- of hetero-multimeren zijn.
Deze studie analyseerde het effect van het veranderen van LDL-niveaus door LA op PCSK9 plasmaniveaus, door het meten van PCSK9 niveaus in plasma van zes FH patiënten, voor en na verwijdering van apoB-bevattende lipoproteïnen met LA. De verwachte afname van PCSK9 was 32%, op basis van een geschatte 80% verwijdering van LDL-c en dat ˜40% van PCSK9 aan LDL-c is gebonden.
 

Belangrijkste resultaten

  • Plasma PCSK9-niveaus namen significant af (52+5%) na drie opeenvolgende LA behandelcycli, terwijl controleparameters (albumine, creatinine) niet veranderden.
    Het PCSK9 niveau keerde tussen de behandelcycli terug naar het niveau van voor de behandeling.
    LDL-c en PCSK9 dalingen waren significant gecorreleerd (r2=0.26, P=0.0322).
  • 81+11% van de PCSK9 werd verwijderd uit de LDL-gebonden fractie, en 48+14% van de apoB-vrije plasmafractie, hetgeen verklaart dat de PCSK9-afname groter is dan voorspeld.
    PCSK9 dat aan LDL gebonden was, was alleen aanwezig als 62 kDa actieve monomeer, terwijl verschillende moleculaire vormen werden gedetecteerd in de apoB-vrije fractie (m.n. de kleinere 55 kDa vorm).
 

Conclusie

Deze studie toont aan dat PCSK9 wordt verwijderd van de circulatie tijdens lipoproteïne aferese, via zowel LDL-afhankelijke en LDL-onafhankelijke mechanismen. Het PCSK9-verlagende effect kan een deel van de voortdurende daling van LDL-c niveaus na aferese verklaren. De gerapporteerde correlatie tussen PCSK9 en LDL-c of apoB niveaus is daarom niet alleen het gevolg van het effect van PCSK9 op LDLR, maar het hangt ook af van de fysieke associatie van PCSK9 met LDL. LA en anti-PCSK9 therapieën kunnen mogelijk synergistisch worden gebruikt om de behandellast voor patiënten met FH te verlichten.
Alleen de intacte PCSK9-isovorm bleek gebonden aan LDL-c, hetgeen suggereert dat dit de enige vorm met affiniteit voor LDL-c is, of dat het binden aan LDL-c het beschermt tegen opsplitsing en multimerisatie.
 

Referenties

1. Stein EA. Drug and alternative therapies for hyperlipidemia. Atherosclerosis. 1994;108 Suppl:S105-116
2. Kobayashi S, Oka M, Moriya H et al. Ldl-apheresis reduces pselectin, crp and fibrinogen -- possible important implications for improving atherosclerosis. Ther Apher Dial. 2006;10:219-223
3. Dihazi H, Koziolek MJ, Sollner T, et al. Protein adsorption during ldl-apheresis: Proteomic analysis. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:2925-2935
4. Stefanutti C, Morozzi C, Petta A. Lipid and low-density-lipoprotein apheresis. Effects on plasma
inflammatory profile and on cytokine pattern in patients with severe dyslipidemia. Cytokine.2011;56:842-849
5. Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, et al. Narc-1/pcsk9 and its natural mutants: Zymogen cleavage and
effects on the low density lipoprotein (ldl) receptor and ldl cholesterol. J Biol Chem. 2004;279:48865-48875
6. Stein EA, Gipe D, Bergeron J, et al. Effect of a monoclonal antibo dy to pcsk9, regn727/sar236553, to reduce low-density lipoprotein cholesterol in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia on stable statin dose with or without ezetimibe therapy: A phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2012;380:29-36
7. Koren RS, Kim J, Knusel B, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (mendel): A
randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet. 2012
8. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (laplace-timi 57): A randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet. 2012;380:2007-2017
9. Fan D, Yancey PG, Qiu S, et al. Self-association of human pcsk9 correlates with its ldlr-degrading activity. Biochemistry. 2008;47:1631-1639
10. Sun H, Samarghandi A, Zhang N, et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 interacts with apolipoprotein b and prevents its intracellular degradation, irrespective of the low-density lipoprotein receptor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:1585-1595
11. Tavori H, Fan D, Blakemore JL, et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: Evidence for a reciprocal regulation. Circulation. 2013;127:2403-2413
12. Kosenko T, Golder M, Leblond G,et al. Low-density lipoprotein binds to proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 (pcsk9) in human plasma and inhibits pcsk9-mediated ldl receptor degradation. J Biol Chem. 2013;doi/10.1074/jbc.M112.421370
 

Find this article on Pubmed

Deel deze pagina met collega's en vrienden: