Effect of the PCSK9 Monoclonal Antibody, AMG 145, in Homozygous Familial Hypercholesterolemia.

Stein EA, Honarpour N, Wasserman SM et al.
Circulation. 2013 Sep 6. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

In homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) veroorzaakt een aanzienlijke verlaging van LDL-receptorfunctie ernstig verhoogde cholesterolniveaus, en dientengevolge cardiovasculaire aandoeningen en vaak de dood, al in de kindertijd [1]. De meeste patiënten zijn compound heterozygoten, met een mutatie in de LDL-receptor, en/of apolipoproteïne B en/of proproteine convertase subtilisine/kexine 9 (PCSK9) [2,3]. Negatieve (<2% functie) of defectieve (2%-25% functie) resterende LDL-receptoractiviteit is geassocieerd met de ernst van LDL-c verhoging en de neiging tot vroege hart- en vaatziekten [1].
Het verlagen van LDL-c met gebruikelijke therapieën zoals statines, ezetimibe en LDL aferese, verlaagt cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [4]. Twee nieuwe middelen (lomitapide en mipomersen) die de leverlipoproteïneproductie verlagen en die onafhankelijk zijn van LDL-receptorfunctie, zijn goedgekeurd door de FDA, slechts voor gebruik bij HoFH [5,6].
Het humane monoklonale antilichaam tegen PCSK9, AMG145, verlaagt LDL-c in heterozygote familiaire hypercholesterolaemie [7]. Het is momenteel onbekend of HoFH patiënten ook baat kunnen hebben bij PCSK9-remming, aangezien ze geen of minimale LDL-receptorfunctie hebben. De Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects with LDL Receptor Abnormalities (TESLA) studie evalueerde de effectiviteit en veiligheid van AMG145 in een open-label, single arm, multicenter pilotstudie in patiënten met HoFH. Alle 8 patiënten in deze studie hadden bevestigde LDL-receptormutaties in beide allelen.
 

Belangrijkste resultaten

• Na 12 weken van elke-4-weken behandeling, was LDL-c gemiddeld verlaagd met 17% (1.8 mmol/L [70.6 mg/dL]) vanaf baseline, met een range van +5% tot -44%, P=0.0781. Vier patiënten lieten een verlaging van >15% zien en 3 patiënten een van >30%.
  Twee patiënten met negatieve LDL-receptoractiviteit lieten geen LDL-c daling zien.
• Na 12 weken van elke-2-weken behandeling, was LDL-c gemiddeld gedaald met 14% (1.6 mmol/L [60.8 mg/dL], P=0.1484) vanaf baseline. Wederom lieten de LDL-receptornegatieve patiënten geen verlaging zien.
• Wanneer het effect van de twee doseringschema’s werd vergeleken in LDL-receptordefectieve patiënten, waren gemiddelde LDL-c dalingen groter in het 2-wekelijkse doseringschema (26.3%+20) dan in het 4-wekelijkse schema (19.3% +16, P=0.0313).
• Veranderingen in apolipoproteïne B waren consistent met die in LDL-c. De gemiddelde verandering in lipoprotein (a) was -11.7+11% was -18.6+12%  bij respectievelijk het  4- en 2-wekelijkse schema.
  De gemiddelde afnames van vrij PCSK9 na 12 weken waren 22.7+37% en 87.6+8% voor de 4- en 2-wekelijkse AMG145 regimes.

• 6 van de 8 patiënten rapporteerden bijwerkingen, welke als niet serieus werden beschouwd en ongerelateerd aan de behandeling. Er werden geen antilichamen tegen AMG145 gedetecteerd. Creatine kinase was niet tot meer dan 5 keer de bovenste normaalgrens verhoogd, noch werden leverenzymen hoger dan drie keer de bovenste normaalgrens.

 

Conclusie

Deze proof-of-concept studie laat zien dat PCSK9 remming met AMG145 een toegevoegde LDL-c-daling kan opleveren in LDL-receptordefectieve HoFH patiënten, wanneer dit wordt toegediend in aanvulling op statines en ezetimibe. Een grotere, placebogecontroleerde studie is inmiddels gaande om de waarde van PCSK9-gerichte therapie in HoFH patiënten te beoordelen, inclusief in LDL-receptornegatieve patiënten.
 

References

1. Goldstein JL, Hobbs HH, Brown MS. Familial Hypercholesterolemia. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:2863-2913.
2. Abifadel M, Varret M, Rabes JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154-156.
3. Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH. Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment. J Clin Invest. 2003;111:1795-1803.
4. Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR, et al. Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation. 2011;124:2202-2207.
5. United States Food and Drug Administration. FDA approves juxtapid for homozygous familial hypercholesterolemia. 2012 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm333285.htm.
6. United States Food and Drug Administration. FDA approves new orphan drug Kynamro to treat inherited cholesterol disorder 2013
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm337195.htm.
7. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation. 2012;126:2408-2417.
 

Find this article on Pubmed