Selective heart rate reduction with ivabradine unloads the left ventricle in heart failure patients.
 

Reil JC, Tardif JC, Ford I et al.
J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 26. doi:pii: S0735-1097(13)02870-2. 10.1016/j.jacc.2013.07.027
 

Achtergrond

Geïsoleerde hartslagreductie met de If-kanaalremmer ivabradine verbetert het samengestelde eindpunt van ziekenhuisopnames door hartfalen en cardiovasculaire sterfte bij patiënten met systolisch hartfalen in sinusritme met een rusthartslag >70 bpm voor therapie [1,2]. Kwaliteit van leven werd ook verbeterd door de hartslag te verlagen met ivabradine [3]. De gunstige effecten van ivabradine waren gerelateerd aan de grootte van de hartslagreductie en aan de absolute waarde van de laagste bereikte hartslag [2]. De voordelen waren geassocieerd met linker ventrikel hermodellering richting normaal [4].
Hoewel experimentele studies hebben aangetoond dat hartslagreductie de efficiëntie van het hart verbetert [5], alsmede de diastolische vulling, door de diastole te verlengen [6], is het onduidelijk of het ook de totale afterload bij mensen kan verlengen. De effectieve arteriële elasticiteit (Ea), welke de gemiddelde en pulsatiele druk op het hart integreert, hangt direct af van de hartslag en van de totale perifere weerstand [7,8]. Ivabradine verbeterde aortarekbaarheid in diermodellen [10].
Daarom testte deze studie de hypothese dat geïsoleerde hartslagreductie met ivabradine Ea vermindert door de vasculaire compliance te vergroten, daarmee het linker ventrikel te ontladen door verbeterde ventriculaire-arteriële interactie. Data van een subpopulatie die deelnam aan de echocardiografische substudie van de SHIFT studie [4] werden geanalyseerd (143 behandeld met ivabradine, 132 met placebo).
 

Belangrijkste resultaten

• 8 maanden ivabradine behandeling was geassocieerd meteen significant verlaagde hartslag, ten opzichte van placebobehandeling (71+12 tot 60+10 voor ivabradine, vs. 71+11 tot 68+12, P<0.0001). Polsdruk, gemiddelde arteriële druk en eind-systolische druk verschilden niet tussen de behandelgroepen.
• De ivabradinegroep liet ook een  significant verhoogd slagvolume zien, hetgeen was geassocieerd met een significant verhoogd TAC en een afname van Ea, in vergelijking tot placebo.
• LV eind-diastolisch volume (EDV) was significant afgenomen in vergelijking tot baseline, maar er werd geen verschil gezien tussen ivabradine- en placebobehandeling. Zowel de relatieve als absolute afname van EDV was echter significant groter na ivabradine dan na placebo.
• Eind-systolische elasticiteit (Ees), hetgeen linker ventrikelcontractiliteit weerspiegelt, was niet verschillend tussen ivabradine en placebo gebruikers.
• De koppelingsratio Ea/Ees, die de vasculaire-ventriculaire interactie beschrijft, was vergelijkbaar tussen de beide groepen bij baseline. Na 8 maanden ivabradine, was de ratio significant afgenomen ten opzichte van baseline (P<0.01), en in vergelijking tot de placebogroep (P<0.001).
• Een sterke omgekeerde correlatie werd gezien tussen EF en de koppelingsratio Ea/Ees bij baseline (r=-0.77, P<0.001) en tussen de veranderingen in EF en Ea/Ees die gezien werden in ivabradinebehandelde patiënten (r=-0.63, P<0.001) en placebobehandelde patiënten (r=-0.61, P<0.001).

 

Conclusie

Geïsoleerde hartslagreductie met ivabradine verminderde de effectieve arteriële elasticiteit (Ea) significant, welke de pulsatiele en gemiddelde druk op het linker ventrikel weerspiegelt. De afname van de totale afterload in deze patIënten met chronisch systolisch hartfalen is met name het gevolg van een lagere vasculaire pulsatiele druk, afgaande op de grotere totale arteriële compliance (TAC), terwijl de systemische vasculaire weerstand gelijk bleef. Verbeterde TAC geeft verbeterde ventriculaire-arteriële koppeling met een significante stijging van het slagvolume, zonder dat de contractiliteit van het linker ventrikel en de cardiale output worden aangetast.
Het ontladen van het hart lijkt daarom een onderliggend hemodynamisch mechanisme van geïsoleerde hartslagreductie te zijn, welke kan bijdragen aan de gunstige behandeleffecten van ivabradine bij patiënten met systolisch hartfalen.
 

Redactioneel commentaar [10]

Deze studie verschaft bewijs dat hartslagverlaging een strategie kan zijn om HFrEF te behandelen, door arteriële vulling te verbeteren alsmede de ventriculaire-arteriële koppeling, zonder de perifere weerstand te beïnvloeden. Chronische behandeling met ivabradine verbetert mogelijk de pulsatiele componenten van LV afterload en mogelijk biedt het extra effecten bovenop gebruikelijke vasodilatatoren die in eerste instantie op de arteriolaire weerstand en/of de veneuze tonus aangrijpen.
 

Referenties

1. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized, placebo controlled study. Lancet 2010; 376: 875-885
2. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al., SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT):the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2010; 376 :886-94.
3. Ekman I, Chassany O, Komajda M et al. Heart rate reduction with ivabradine and health related quality of life in patients with chronic heart failure: results from the SHIFT study. Eur Heart J 2011; 32: 2395-2404.
4. Tardif JC, O'Meara E, et al. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J 2011; 32: 2507-55.
4. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 236–40.
5. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004; 109: 1674–79.
6. Kelly RP, Ting CT, Yang TM et al. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans. Circulation 1992; 86:513-5 21.EPTED MANUSCRIPT
7. Reil JC, Reil GH, Böhm M. Heart rate reduction by I(f)-channel inhibition and its potential role in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Trends Cardiovasc Med 2009;19:152-157
8. Reil JC, Hohl M, Reil GH et al. Heart rate reduction by If-inhibition improves vascular stiffness and left ventricular systolic and diastolic function in a mouse model of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2012 doi: 10.1093/eurheartj/ehs
9. Reil JC, Hohl M, Reil GH et al. Heart rate reduction by If-inhibition improves vascular stiffness and left ventricular systolic and diastolic function in a mouse model of heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2012 doi: 10.1093/eurheartj/ehs218
10.Borlaug BA, Heart Rate Reduction:It’s not just for ventricles anymore, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.07.028
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed