Do Genetic Modifiers of HDL-C and Triglyceride Levels also Modify Their Response to a Lifestyle Intervention in the Setting of Obesity and Type-2 Diabetes Mellitus? The Look AHEAD Study.

 
Huggins GS, Papandonatos GD, Erar B et al.
Circ Cardiovasc Genet. 2013 Jul 16
 

Achtergrond

Leefstijlveranderingen gericht op gewichtsverlies kunnen insulineresistentie en andere biologische markers relevant voor hart- en vaatziekten verbeteren in obese patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM). Behandelinspanningen bij deze patiënten zijn gericht op het verhogen van HDL-c en het verlagen van triglyceridenniveaus. Niet iedereen blijkt echter op dezelfde manier te reageren op gedragsverandering. Niet alleen HDL-c en TG-niveaus zijn genetisch bepaald [1,2], ook de lipidenrespons op overmatig eten [3] en lichaamsbeweging [4] is overerfbaar. Genetische factoren lijken daarom bij te dragen aan de lipidenrespons op gedragsinterventies.
Genome-wide association studies (GWAS) hebben single nucleotide polymorphisms (SNPs) geïdentificeerd in tenminste 95 genetische loci, die samen zo’n 10-12% van de variatie in HDL-c en TG-niveaus voor hun rekening nemen [5].
De Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) studie randomiseerde T2DM patiënten met overgewicht of obesitas naar een intensieve leefstijlinterventie (ILI) waarbij het doel was 7% gewichtsverlies te bereiken door calorische restrictie en fysieke activiteit. De andere deelnemers werden gerandomiseerd naar Diabetes Support en Educatie (DSE), zonder doelen ten aanzien van gewichtsverlies of lichaamsbeweging [6]. Na één jaar hadden deelnemers in de ILI-arm significant meer gewicht verloren en waren zij fitter en hadden ze meer verbetering in tailleomtrek en de beheersing van hun diabetes, dan mensen in de de DSE arm [7]. Verbeteringen in HDL-c en TG-niveaus waren na 1 jaar beter in de ILI=arm.
Deze studie beoogde de hypothese te testen dat GWAS-geïdentificeerde SNPs die geassocieerd zijn met HDL-c en TG-niveaus ook geassocieerd zijn met de respons van HDL-c en TG-niveaus op de gedragsinterventies in de Look AHEAD trial.
 

Belangrijkste resultaten

• Van de 82 SNPs die geselecteerd waren voor analyse op grond van eerdere HDL-c en TG-GWAS, bleken 20 SNps geassocieerd met baseline HDL-c niveaus. 12 SNPs lieten effectmodificatie zien als gevolg van de gedragsinteventie. Een SNP in CETP liet zowel een associatie met baseline HDL-c als een interactie met behandeling zien.
  27 SNPs waren geassocieerd met baseline TG niveaus, terwijl 6 aanwijzingen waren voor een behandel-effectmodificatie.
  Polymorfismen in CETP en lecithine-cholesterol acyltransferase (LCAT) bleken slechts geassocieerd met baseline HDL-c, terwijl 6 SNPs alleen een verband hadden met baseline TG-niveaus.
• Diverse SNPs in lipoproteïne lipase (LPL) en fosfolipide transfer proteïne (PLTP) bleken geassocieerd met baseline HDL-c en TG-niveaus. Veranderingen in lipidenprofielen waren echter hetzelfde in beide behandelgroepen, bij dragers van het LPL en PLTP minor allel. Er werd geen significante behandelinteracties gedetecteerd voor deze genvarianten.
• Drie SNPs in hepatische lipase (LIPC) gaven aanwijzingen voor een effect van gedragsverandering na 1 jaar: een significant grotere toename van HDL-c niveaus werd gezien in de ILI-arm ten opzichte van de DSE-groep, en een grotere daling van TG-niveaus.
• Een genetische variatie in CETP beïnvloedde de HDL-c-respons op ILI sterk. Dragers van het minor allel lieten inderdaad een grotere stijging van HDL-c zien in reactie op ILI dan niet-dragers (0.81 mg/dl per minor allel-kopie, 95%CI: 0.26-1.36), terwijl er geen verschil in reactie werd gezien in de DSE-groep.
  Vergelijkbare effecten werden gezien voor sommige andere SNPs, waarbij een aantal van de minor allelen juist geassocieerd bleek met een daling van HDL-c-niveaus in reactie op ILI.

 

Conclusie

Deze studie identificeerde een aantal genetische factoren die een interactie aangingen met een willekeurig toegekende gedragsinterventie, om het lipidenprofiel te veranderen in de context van T2DM. SNPs die geassocieerd waren met baseline HDL-c en TG-niveaus bleken niet automatische de reactie op gedragsinterventie te voorspellen. Bepaalde SNPs voorspelden zelfs ‘weerstand’ tegen HDL-c verbetering. Alle individuele genetische effecten waren echter kleiner dan het samenspel van alle HDL-c en TG-reacties op ILI. Individuele genetische variaties verhinderen daarom niet dat gunstige HDL-c en TG-veranderingen optreden in reactie op leefstijlveranderingen die obesitas beogen te verminderen en fysieke fitheid moeten verbeteren.
 
Referenties

1. Perusse L, Rice T, Despres JP, et al. Familial resemblance of plasma lipids, lipoproteins and postheparin lipoprotein and hepatic lipases in the HERITAGE Family Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:3263-3269.
2. Pilia G, Chen WM, Scuteri A, et al. Heritability of cardiovascular and personality traits in 6,148 Sardinians. PLoS Genet. 2006;2:e132.
3. Bouchard C, Tremblay A, Despres JP, et al. Sensitivity to overfeeding: the Quebec experiment with identical twins. Prog Food Nutr Sci. 1988;12:45-72. 
4. Despres JP, Moorjani S, Tremblay A, et al. Heredity and changes in plasma lipids and lipoproteins after short-term exercise training in men. Arteriosclerosis. 1988;8:402-409.
5. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010;466:707- 713.
6. Bray G, Gregg E, Haffner S, et al. Baseline characteristics of the randomised cohort from the Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) study. Diab Vasc Dis Res. 2006;3:202-215.
7. Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al, Yanovski SZ. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD trial. Diabetes Care. 2007;30:1374-1383.
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed