Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Mestcellen in atherosclerotische plaques zijn geassocieerd met neovascularisatie en CV events

Literatuur - Willems S, Vink A, Bot I, et al. - Eur Heart J. 2013 Jun 11


Mast cells in human carotid atherosclerotic plaques are associated with intraplaque microvessel density and the occurrence of future cardiovascular events.
 

Willems S, Vink A, Bot I, et al.
Eur Heart J. 2013 Jun 11. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Acute klinische manifestatie van atherosclerose is vaak het gevolg van een plaqueruptuur die leidt tot intraluminale trombusvorming. Instabiele plaques met een neiging tot scheuren worden gekarakteriseerd door een grote lipidenkern, een dunne fibreuze kap, neovascularisatie in de plaque en een groot inflammatoir infiltraat bestaande uit macrofagen, T-cellen en mestcellen (MCs) [1]. MCs bevatten cytoplasmatische secretoire granules, die geëxocyteerd worden bij activatie. Dit soort geactiveerde MCs zijn veelvuldig aanwezig op plaatsen van atheromateuze erosie of ruptuur bij patiënten die zijn overleden als gevolg van een myocardinfarct [2].
Recente aanwijzingen uit dierexperimenteel onderzoek wijzen in de richting van een actieve rol van  MCs bij de initiatie en progressie en destabilisatie van atherosclerotische ziekte [3-7]. MCs kunnen de plaques instabiel maken door neovascularisatie te bewerkstelligen [8]. Autopsiestudies hebben laten zien dat MCs opstapelen in gebieden van de plaques waar veel nieuwe vaten zijn [9-12]. Bovendien bevatten de MCs bij de nieuw gevormde vaten basis fibroblast growth factor, een krachtige pro-angiogene factor [13]. MCs lijken daarom progressie van de plaque tot een instabiele vorm te kunnen versnellen, door het stimuleren van vorming van kleine vaatjes in de atherosclerotische plaque.
Intraplaqu neovascularisatie en intraplaque bloeding (IPH) in de carotis zijn voorspellend gebleken voor CV events elders in het lichaam [14]. Deze studie beoogde daarom meer inzicht te krijgen over hoe intraplaque neovascularisatie atherosclerotische plaques kwetsbaarder kan maken voor het uitlokken van atherotrombotische events, door de associatie van lokale MC aantallen te associëren met lokale plaquekarakteristieken, in menselijke monsters.
 

Belangrijkste resultaten

  • Verschillende plaquefenotypes waren geassocieerd met oplopende hoeveelheden MCs per plaquesectie, te weten fibreuze (79 [37-165]), fibroatheromateuze (124 [64-237}) en atheromateuze (139 [59-243]) plaques.
  • De aanwezigheid van IPH was geassocieerd met hogere MC aantallen (130 (65-241) dan plaques zonder IPH (70 (37-137), P=0.001).
  • MC content correleerde positief met plaque-oppervlakte bedekt door macrofagen  (r=0.156, P=0.011) en met het aantal neutrofiele cellen (R=0.0380, P<0.001).
  • Dichtheid van microvaatjes correleerde significant met het totale MC aantal (r=0.416, P<0.001). Zwakkere, maar significante correlaties met microvaatdichtheid werden ook gezien voor neutrofielen macrofagen.
  • Plaques met een hoge microveaatdichtheid werden gekarakteriseerd door hoge aantallen MC, terwijl er geen groot verschil in microvaatdichtheid werd gezien tussen macrofaagrijke- en –arme gebieden, wanneer werd gecorrigeerd voor MC aantal.
  • Patiënten die symptomen hadden zoals amaurosis fugax, transiënte ischaemische attack, of beroerte bij aanvang van de studie, hadden significant meer MCs in hun plaques dan asymptomatische patiënten (3.34 (1.75-5,87) vs 2.12 (1.23-4.23) MC/mm2, P=0.016).
  • 164 patiënten die geen toekomstige CV events bleken te krijgen, hadden een mediane 2.83 (1.48-5.45) MC/mm2, terwijl 89 patients die wel een secundair CV event doormaakten een hogere MC/mm2 score hadden, waarbij de hoogste mediane score gezien werd bij (non)-fataal myocardinfarct (3.68 [1.41-6.80]). 
  • Een optimale drempelwaarde van 2.75 MC/mm2 werd berekend om toekomstische CV evnents te voorspellen. Een waarde >2.75 MC/mm2 was geassocieerd met meer CV events tijdens de follow-up (58 (41%) vs. 31 (28%), HR: 1.62, 95%CI: 1.05-2.51, P=0.029).
 

Conclusie

Deze studie laat zien dat MCs in grote getale aanwezig zijn in atherosclerotische laesies en dat ze geassocieerd zijn met de dichtheid van microvaatjes in atherosclerotische plaques. Een algemeen inflammatoire omgeving lijkt verantwoordelijk te zijn voor de vorming van nieuwe vaatjes in de plaque, maar MCs zijn mogelijk specifiek belangrijk voor plaque neovascularisatie, hetgeen een verband lijkt te hebben met kwetsbaarheid van de plaque. Intraplaque MC aantallen waren geassocieerd met toekomstige CV aandoeningen. Deze bevindingen onderschrijven daarom de hypothese dat de aanwezigheid van MCs in vergevorderde carotisplaques het risico op secundaire CV aandoeningen vergroot. Verder onderzoek is gewenst om het mogelijke therapeutische voordeel van MC-stabiliserende middelen bij het voorkomen van klinische manifestaties te onderzoeken.

 
Redactioneel commentaar [15]

Deze studie toont aan dat de aanwezigheid van mestcellen correleert met microvasculaire dichtheid, hetgeen een voorspeller is van bloedingen, en mestcelaantallen bleken significant hoger in symptomatische carotisziekte, dan in asymptomatische ziekte. De vraag die blijft staan is hoe dit alles gebeurt en waarom: zijn mestcellen inderdaad de schuldige bij plaque-angiogenese en bloedingen? De onderzoekers bestudeerden verschillende inflammatoire markers, waarvan maar één (tryptase) verhoogd bleek en correleerde met mestcellen, hetgeen ook het geval is in patiënten met een allergische reactie. Het is duidelijk dat mestcellen extreem actieve cellen zijn die een rol spelen in immunologische reacties en we beginnen de interactie tussen mestcellen en T-celsubtypes te begrijpen, ook in atherosclerose. Maar hun specifieke rol in atherosclerose moet nog worden vastgesteld.
 

Referenties

1. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002;420:868 – 874.
2. KovanenP, Kaartinen M, PaavonenT. Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation 1995; 92:1084 – 1088.
3. Bot I, De Jager SC, Zernecke A, et al. Perivascular mast cells promote atherogenesis and induce plaque destabilization in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2007;115:2516–2525.
4. Tang Y, Yang Y, Wang S, et al. Mast cell degranulator com- pound 48 – 80 promotes atherosclerotic plaque in apolipoprotein E knockout mice with perivascular common carotid collar placement. Chin Med J 2009;122:319 – 325.
5. Sun J, Sukhova GK, Wolters PJ, et al. Mast cells promote atherosclerosis by releasing proinflammatory cytokines. Nat Med 2007;13:719 – 724.
6. Heikkila ̈HM,TrosienJ, MetsoJ, et al. Mast cells promote atherosclerosis by inducing both an atherogenic
lipid profile and vascular inflammation. J Cell Biochem 2010;109:615–623.
7. Smith DD, Tan X, Raveendran VV, et al. Mast cell deficiency attenuates progression of atherosclerosis and hepatic steatosis in apolipoprotein E-null mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;302:H2612–H2621.
8. Kessler DA, Langer RS, Pless NA, Folkman J. Mast cells and tumor angiogenesis. Int J Cancer 1976;18:703 – 9.
9. Kaartinen M, Pentilla A, Kovanen PT. Mast cells accompany microvessels in human coronary atheromas: implications for intimal neovascularization and hemorrhage. Atherosclerosis 1996;123:123–131.
10. Jeziorska M, Woolley DE. Local neovascularization and cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries. J Pathol 1999;188:189 – 196.
11. Atkinson J, Harlan C, Harlan G, Virmani R.The association of mast cells and atherosclerosis: a morphologic study of early atherosclerotic lesions in young people. Hum Pathol 1994; 25:154–159.
12. Kamat B, Galli S, arger A, et al. Neovascularizationandcoronary atherosclerotic plaque: cinematographic localization and quantitative histologic analysis. Hum Pathol 1987;18:1036 – 1042.
13. Lappalainen H, Laine P, Pentika ̈inen MO, et al. Mast cells in neovascularized human coronary plaques store and secrete basic fibroblast growth factor, a potent angiogenic mediator. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: 1880 – 1885.
14. Hellings WE, Peeters W, Moll FL, et al. Composition of carotid atherosclerotic plaque is associated with cardiovascular outcome: a prognostic study. Circulation 2010;121:1941 – 1950.
15. Otsuka F, Sakakura K, Virmani R. Are mast cells the real culprit in atherosclerosis? Eur. Heart J. 2013. doi:10.1093/eurheartj/eht259
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed

Deel deze pagina met collega's en vrienden: