Niacin Reduces Atherosclerosis Development in APOE*3Leiden.CETP Mice Mainly by Reducing NonHDL-Cholesterol.

 
Kühnast S, Louwe MC, Heemskerk MM, et al.
PLoS One. 2013 Jun 19;8(6):e66467

Expert visie van Prof.dr. WJ Jukema (Leiden Universitair Medisch Centrum)

“Het is al sinds lange tijd de vraag of zogenaamde ‘gunstige’ HDL-cholesterol-verhogende medicatie de mogelijkheid heeft om progressie van atherosclerose af te remmen. Vaak combineert medicatie een beetje HDL-verhoging met een zekere mate van LDL-verlagende capaciteiten. Totnogtoe heeft het kunstmatig verhogen van HDL-cholesterol nog niet tot ondubbelzinnige voordelen geleid.
 
In deze zorgvuldig opgezette preklinische studie, gebruikmakend van wat velen als het beste (het meest dichtbij de humane situatie) muismodel voor atherosclerose beschouwen, namelijk de ‘APOE*3Leiden.CETP’-muizen, lijken de klinische voordelen van niacine grotendeels afhankelijk van de (beperkte) capaciteit om LDL-c te verlagen, in aanvulling op andere lipideverlagende middelen. De voordelen zijn dus niet afhankelijk van het verhogen van HDL-c, waarvoor het middel in principe het meest werd gebruikt. Dit verklaart mogelijk waarom niacine faalde om een duidelijk gunstig effect te laten zien de klinische uitkomststudies in patiënten, welke altijd werden uitgevoerd in aanvulling op krachtige lipideverlaging (met statines).
 
Dus het argument om niacine te onderzoeken voor LDL-c verlaging blijft staan, maar de zaak voor gebruik van niacine voor het verhogen van HDL-c lijkt nu gesloten. Of andere mechanismen die HDL-c verhogen (in combinatie met LDL-c verlaging of alleen) wel een voordeel bieden wordt momenteel onderzocht (bijvoorbeeld CETP-remming).
 

Achtergrond

Van niacine (nicotinezuur of vitamine B3) is aangetoond dat het triglyceriden (TG) verlaagt met ~15-10%, terwijl het HDL-c  verhoogt met ~10-25% totaal cholesterol (TC) verlaagt met ~5-10% en LDL-C met ~5-20% [1]. Deze bevindingen suggereren een atheroprotectief effect. De grote uitkomststudies AIM-HIGH en HPS2-THRIVE hebben echter geen voordeel van niacine in aanvulling op statinebehandeling kunnen aantonen [2,3].
Statines zijn momenteel de standaardbehandeling bij patiënten met atherosclerotische ziekte. Door het verlagen van LDL-c niveaus kan het CV risico met 25-45% verlaagd worden. Een aanzienlijk resterend risico op nadelige CV aandoeningen blijft echter bestaan [4,5]. Bovendien bereiken sommige patiënten niet de LDL-c streefwaarden, ondanks dat zij de maximaal getolereerde dosering statines ontvangen. Daarom zijn andere LDL-c verlagende therapieën gewenst. Als alternatief bieden middelen die HDL-c verhogen mogelijk voordeel [1,4].
Aangezien niacine zowel LDL-c verlaagt, als HDL-c verhoogt, werd het als interessante kandidaat gezien om het CV risico verder te verlagen, in aanvulling op statinebehandeling. In eerste instantie deden kleine klinische studies inderdaad vermoeden dat er een gunstig effect was van behandeling van statines en niacine, in vergelijking tot statines alleen [4, 6-8], inclusief een studie die regressie van atherosclerose in de carotis zag na niacinebehandeling [9]. Desalniettemin was de grote AIM-HIGH studie voortijdig gestopt omdat het middel geen effect bleek te hebben [3], en HPS2-THRIVE liet geen extra CV risicoreductie zien bij extended release niacine/laropiprant in aanvulling op statines, ten opzichte van statines alleen [2].
Deze studie beoogde daarom het verschil te onderzoeken tussen de gunstige effecten van niacine in initiële klinische studies en het gebrek aan effect in de grote uitkomststudies. De effecten van niacine met of zonder simvastatine op atherosclerose-ontwikkeling werden bestudeerd, alsmede de onderliggende mechanismen, in APOE*3Leiden.CETP muizen. Dit is een muismodel voor familiaire dysbetalipoproteinemie. Deze muizen hebben een lipoproteïnemetabolisme en atherosclerose-ontwikkeling gelijkend op die bij mensen.
 

Belangrijkste resultaten

• Niacine verlaagde TC (-39%, P<0.001) en TG (-50%, P<0.001) niveaus, terwijl simvastatine TC significant verlaagde (-30%, P<0.001) maar niet TG (-19%, NS) niveaus. De combinatie van niacine plus statines verlaagde TC (-55%, P<0.001) en TG (-52%, P<0.001) niveaus ook. Niacine verhoogde HDL-c met 28% (P<0.01), in vergelijking tot de controle, terwijl de combinatie HDL-c verhoogde met 14% (P<0.05), ten opzichte van simvastatine alleen.
• Niacine verhoogde plasmaklaring van VLDL mild, terwijl VLDL-TG en apoB productie niet veranderden.
• Niacine en simvastatine verlaagden plasma CETP activiteit en massa allebei significant, net als hun combinatie. Lever-CETP mRNA expressie was verminderd na niacine en de combinatie van niacine en simvastatine.
• Na 18 weken niacinebehandeling, werden minder atherosclerotische laesies gezien (-23%, P=0.056), en de ernst van de laesies was minder dan bij de controle, en er werden meer onaangedane segmenten gezien (+141%, P<0.001) in de aortic root. Simvastatine alleen verminderde alleen de ernst van de laesie en de totale laesieoppervlakte (-49%, P<0.01). Combinatiebehandeling was krachtig in het remmen van laesieontwikkeling, aangezien minder laesies werden gezien (-48%, P<0.001), minder ernstige laesies en een kleinere laesieoppervlakte (-87%, P<0.001). Het effect van combinatiebehandelin was groter dan dat van simvastatine alleen.
• Laesiestabiliteit werd geschat door de ratio van collageen- en gladde spiercel-oppervlakte (stabiliserende factoren) tot macrofaagoppervlakte (destabiliserend) te berekenen. Niacine alleen of in combinatie met simvastatine stabiliseerde de laesie. Combinatietherapie had een groter stabiliserend effect dan simvastatine alleen. Vaatwandinflammatie nam af door alle behandelingen.
• Laesie-oppervlakte werd voorspeld door blootstelling aan TC (R²= 0.70, P<0.001), en aan nonHDL-c (R²= 0.69, P<0.001), en in mindere mate aan HDL-C (R²= 0.20, P<0.001). Het effect van niacine en simvastatine op laesie-oppervlakte ging verloren na correctie voor zowel blootstelling aan HDL-c en nonHDL-c. Dus, niacine en simvastatine lijken de ontwikkeling van atherosclerotische laesies aft e remmen, met name via een vermindering van nonHDL-c. Een effect op inflammatoire markers in het geval van niacine, kan aan dit anti-atherogene effect bijdragen.
• Niacine bleek reverse cholesterol transport licht te verhogen in een in vivo experiment.

 

Conclusie

Deze studie toonde aan dat in APOE*3Leiden.CETP muizen niacine atherosclerose-ontwikkeling vermindert. Dit was met name het gevolg van een afname van nonHDL-c met een matige verhoging van HDL-c en een anti-inflammatoir effect. De toegevoegde waarde van de combinatiebehandeling van niacine en simvastatine kan met name worden toegeschreven aan de non-HDL-c verlagende activiteit. Niacine verminderde verergering van de laesie en verbeterde de laesie-samenstelling. Wanneer het tegelijk wordt gegeven met simvastatine, draagt niacine bij aan de anti-atherogene effecten van statines, met name door het stabiliseren van de plaque.
De klinische voordelen van niacine lijken grotendeels afhankelijk van de mogelijkheid om LDL-c te verlagen, naast andere lipideverlagende middelen. Dit kan verklaren waarom niacine geen gunstig effect liet zien in de klinische uitkomststudies.

Referenties

1. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ, Stroes ES (2005) Efficacy and safety of high-density lipoprotein cholesterol-increasing compounds: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 45: 185–197.
2. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. (20 HPS2-THRIVE Collaborative Group (2013) HPS2-THRIVE randomized
placebo-controlled trial in 25 673 high-risk patients of ER niacin/laropiprant: trial design, pre-specified muscle and liver outcomes, and reasons for stopping study treatment. Eur Heart J. eht055 
3. Sharma M (2011) Combination therapy for dyslipidemia. Curr Opin Cardiol 26.  420–423.
4. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Griffen L, et al. (2009) Extended release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 361: 2113–2122.
5. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. (2004) Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 350: 1495–1504.
6. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. (2001) Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 345: 1583–1592.
7. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. (2004) Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 110: 3512–3517.
8. Taylor AJ, Lee HJ, Sullenberger LE (2006) The effect of 24 months of combination statin and extended-release niacin on carotid intima-media thickness: ARBITER 3. Curr Med Res Opin 22: 2243–2250.
9. Lee JM, Robson MD, Yu LM, et al. (2009) Effects of high-dose modified-release nicotinic acid on atherosclerosis and vascular function: a randomized, placebo-controlled, magnetic resonance imaging study. J Am Coll Cardiol 54: 1787–1794.
10. van der Hoorn JW, de Haan W, Berbee JF, et al.(2008) Niacin increases HDL by reducing hepatic expression and plasma levels of cholesteryl ester transfer protein in APOE*3Leiden.CETP mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28: 2016–2022.
11. de Haan W, de Vries-van der Weij J, van der Hoorn JW, et al. (2008) Torcetrapib does not reduce atherosclerosis beyond atorvastatin and induces more proinflammatory lesions than atorvastatin. Circulation 117: 2515–2522.
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed