Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

ACE-remmers geven mortaliteitsreductie bij hypertensiebehandeling, maar ARBs niet

Literatuur - Ferrari R, Boersma E - Rev Cardiovasc Ther. 2013 Jun;11(6):705-17


The impact of ACE inhibition on all-cause and cardiovascular mortality in contemporary hypertension trials: a review.

 
Ferrari R, Boersma E
Expert Rev Cardiovasc Ther. 2013 Jun;11(6):705-17. doi: 10.1586/erc.13.42
 

Achtergrond

De auteurs bespreken een recente meta-analyse van mortaliteitsreductie met angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers en angiotensinereceptorblokkers (ARBs) bij hypertensie [1].
 
Aangezien hypertensie wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van vroege sterfte is, geven Europese hypertensierichtlijnen aan dat reductie van de sterfte het ultieme doel van antihypertensieve behandeling moet zijn [2]. Behandeling van hypertensie lukt vaak niet naar tevredenheid, met name in patiënten met een hoog cardiovasculair (CV) risico.
Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) is een belangrijk therapeutisch doelwit, aangezien een verhoogde activiteit van dit systeem correleert met een hoge bloeddruk (BP). ACE-remmers en ARBs kunnen dit systeem, dat hemodynamische stabiliteit reguleert en het circulerend volume en de electrolytenbalans regelt, afremmen. Deze RAAS-remmers kunnen CV en cerebrovasculaire uikomsten in hypertensieve patiënten positief beïnvloeden.
Een recente meta-analyse van RCT gegevens onderzocht de langetermijngevolgen van behandeling met ACE-remmers en ARBs voor sterfte door alle oorzaken of CV sterfte bij hypertensie [1]. Een aantal van de verschillen tussen deze twee klassen medicijnen worden hier besproken.
 

CV mortaliteit of sterfte door alle oorzaken

RAAS-remming was geassocieerd met een significante afname van 5% van het relatieve risico op sterfte door alle oorzaken (HR:0.95, 95%CI: 0.91-1.00, P=0.032). Het effect kon met name verklaard worden door het effect van ACE-remmers, aangezien zij een significante reductie gaven van 10% (HR: 0.90, 95%CI: 0.84-0.97, P=0.004). Het effect van ARBs op sterfte door alle oorzaken was niet statistisch significant (HR: 0.99, 95%CI: 0.94-1.04, P=0.68). Wanneer specifiek naar CV mortaliteit werd gekeken, gaven alle RAAS-remmers samen een 7% afname van het risico (HR: 0.93, 95%CI: 0.88-.099, P=0.018). ARBs hadden wederom geen significant effect (HR: 0.96, 95%CI: 0.90-1.01, P=0.14) op CV mortaliteit, terwijl ACE-remmers een trend zagen richting een afname van het relatieve risico op CV mortaliteit (HR: 0.88, 95%CI: 0.77-1.00, P=0.051).
 

ACE-remmers versus ARBs: klinische gegevens

Hoewel ACE-remmers en ARBs veel klinische voordelen gemeen hebben, zoals BP-verlaging, vermindering van beroertes en verbetering van symptomen van hartfalen, en verbetering van CV risicofactoren, laten bovenstaande gegevens zien dat ze niet hetzelfde effect hebben op sterfte bij hypertensie.
 Eerdere meta-analyses lieten ook een gebrek aan effect op sterfte door alle oorzaken zien voor ARBs, en een vermindering van algemene mortaliteit bij ACE-remmers, beiden in vergelijking tot placebo of actieve behandeling. Beide behandelingen werden in verband gebracht met een verhoging van het risico op een myocardinfarct.
Een lagere BP betekent niet altijd een afname van CV risico en mortaliteit. Andersom kunnen kleine bloeddrukverlagingen gepaard gaan met substantiële risicoreducties. BP-onafhankelijke effecten zoals vermindering van oxidatieve stress en endotheliale disfunctie, verbetering van het glucosemetabolisme, en remming en stabilisatie van atherosclerotische plaques, kunnen mogelijk het verschil in effect tussen ACE-remmers en ARBs op mortaliteit verklaren.


ACE-remming versus AT1 receptor blokkade: experimentele gegevens

De middelen grijpen op een andere manier aan op het RAAS. ACE-remmers voorkomen de omzetting van angiotensine I in angiotensine II, terwijl ARBs dit niet doen. Angiotensine II beschadigt het vasculaire endotheel en de structuur, en is vaak betrokken bij doelorgaanschade in hart, brein en nier. Het voorkomen hiervan door ACE-remming is daarom gunstig (voor meer details over de pathophysiologie verwijzen we naar het originele artikel). ACE-remming verhoogt ook bradykinine-niveaus, wat een belangrijke farmacologisch actieve stof is die arteriële functie verbetert, de bloeddruk verlaagt en belangrijke cardioprotectieve effecten heeft. Bradykinine heeft grofweg tegenovergestelde effecten aan angiotensine II. Alleen ACE-remmers voorkomen de afbraak van bradykinine in inactieve peptiden.
Negatieve effecten van angiotensine II worden ook beperkt door ARBs, maar via een ander mechanisme; het voorkomt namelijk het binden van angiotensine II aan de AT receptor. Selectieve blokkade van AT receptoren vermindert vascoconstrictie, sympathische stimulatie, oxidatieve stress en afgifte van inflammatoire factoren en aldosteronafgifte. Aan de andere kant resulteren  compensatoire stijgingen van angiotensine II echter in gemengde klinische effecten.
Deze mechanistische verschillen kunnen mogelijk de uiteenlopende effecten van deze middelen op sterfte door alle oorzaken en CV mortaliteit verklaren.
 

Mortaliteitsreductie met ACE-remmers: zijn ze allemaal hetzelfde?

Bij verdere bestudering van de meta-analyses van RAAS-remmers, blijkt perindopril een groot deel van de afname van de sterfte door alle oorzaken voor zijn rekening te nemen. Dit kan het gevolg zijn van het feit dat perindopril een lange antihypertensieve werking  heeft, en dat het alle belangerijke parameters van BP beïnvloedt. Effectiviteit van perindopril is aangetoond in diverse patiëntengroepen.
 

Conclusie

Verschillende meta-analyses hebben aangetoond dat een vermindering van sterfte door alle oorzaken en CV mortaliteit wordt gezien bij ACE-remmers, maar niet bij ARBs. Dit kan mogelijk verklaard worden door hun uiteenlopende werkingsmechanismen. Deze gegevens suggereren dat bij hypertensie als eerste aan ACE-remmers moet worden gedacht, en dat ARB-behandeling beperkt moet blijven tot patiënten die geen ACE-remmers verdragen.
 

Referenties

1. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hyperten- sion: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur. Heart J. 33(16), 2088–2097 (2012).
2.Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 28(12), 1462–1536 (2007).
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed

Deel deze pagina met collega's en vrienden: