Efficacy and safety of ivabradine in chronic heart failure across the age spectrum: insights from the SHIFT study

 

Tavazzi L, Swedberg K, Komajda M, et al.; on behalf of the SHIFT Investigators
Eur J Heart Fail. 2013 Jun 26. [Epub ahead of print]
 

Achtergrond

Bij ouderen kunnen het metabolisme van een medicijn en de farmacologische effecten ervan veranderd zijn, hetgeen mogelijk gevolgen heeft voor de effectiviteit en de veiligheid. Hartfalen (HF) komt met name voor bij ouderen [1], aangezien hartritmestoornissen kunnen optreden als gevolg van leeftijdsafhankelijke veranderingen in sinusknoopfunctie [2,3].
Ivabradine is een hartslagverlagend middel dat selectief werkt op I_f-kanalen van de sinusknoop [4]. Het is getest in een grote populatie met chronische HF en LV systolische disfunctie in de Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial (SHIFT), welke aantoonde dat ivabradine geassocieerd was met een vermindering van ernstige cardiovasculaire (CV) uitkomsten [5,6]. De gemiddelde leeftijd van de SHIFT populatie (60.4+11.4 jaar) is vergelijkbaar met die van populaties in landmark RCTs van ACE-remmers en beta-blokkers bij chronische HF patiënten met verminderde LVEF [7,8]. HF patiënten in de dagelijkse praktijk blijken een gemiddelde leeftijd van 67 jaar te hebben [1]. Deze analyse beoogde daarom het effect van ivabradine op klinische uitkomsten, de veiligheid en tolerantie te bepalen in alle leeftijden van de SHIFT populatie. Er werden gegevens geanalyseerd van 3241 patiënten die waren gerandomiseerd naar ivabradine en 3264 die een placebo ontvingen.
 

Belangrijkste resultaten

• Voor iedere beat per minute (bpm) verhoging van de hartslag, steeg het relatieve risico op het primaire eindpunt met 3.6 in de leeftijdscategorie van <53, met 3.1 bij 53-60-jarigen, met 3.2 bij 60-69 jaar en 2.2% bij patiënten van >69 jaar (alle P<0.0001). Het effect van hartslag op het primaire eindpunt verminderde met de leeftijd (P voor interactie: 0.015).
• De verdeling van de hartslag bereikt na 28 dagen in de verschillende leeftijdscategorieën verschilde aanzienlijk tussen de ivabradine- en de placeboarm. Over het algemeen had in de ivabradine-arm het laagste percentage van mensen in een bepaalde leeftijdsgroep bpm>75, terwijl in de placebogroep het grootste percentage bpm>75 had.

• Het relatieve risico op CV sterfte of ziekenhuisopname voor verslechtering van HF was significant verminderd met 38% in de ivabradinegroep ten opzichte van placebo bij de jongste patiënten (<53 jaar, HR: 0.62, 95%CI: 0.50-0.78, P<0.001), en met 16% bij patiënten >69 jaar (HR: 0.84, 95%CI: 0.71-0.99, P=0.035). Het relatieve risico op ziekenhuisopname voor verslechtering van HF was verminderd met 45% (HR:0.55, 95%CI:0.42-0.72, P<0.001) in de jongste groep en met 20% in de oudste groep (HR:0.80, 95%CI: 0.65-0.98, P=0.028).

• De incidentie van bijwerkingen nam toe met de leeftijd, maar was niet verschillend tussen ivabradine en placebo, in alle leeftijdscategorieën behalve de jongste (34% voor ivabradine vs. 41% voor placebo, P=0.008).
• Bijwerkingen geassocieerd met ivabradinegebruik, zoals symptomatische bradycardie, asymptomatische bradycardie en phosphenes, kwamen vaker voor bij ivabradine- dan bij placebogebruik, maar de frequentie hing niet af van leeftijd.

 

Conclusie

Ivabradine verminderde het risico op cardiovasculaire sterfte en ziekenhuisopname voor verslechtering van HF op veilige wijze bij zowel jonge (<53) als oudere (>69) HF patiënten. Dus, het kan veilig worden gegeven aan patiënten met chronische HF voor alle leeftijden, hoewel het relatieve risico op cardiovasculaire sterfte het meest leek af te nemen bij jonge patiënten.
 

Referenties

1. Maggioni AP, DahlstromU, Filippatos G, et al.(ESC-HF Pilot). Eur J Heart Fail 2010;12:1076–1084.
2. de Marneffe M, Gregoire JM, Waterschoot P, Kestemont MP. The sinus node function: normal and pathological. Eur Heart J 1993;14:649–654.
3. de Marneffe M, Jacobs P, Haardt R, Englert M. Variations of normal sinus node function in relation to age: role of autonomic influence. Eur Heart J 1986;7:662–672.
4. DiFrancesco D, Camm AJ. Heart rate lowering by specific and selective If current inhibition with ivabradine. A new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Drugs 2004;64:1757–1765.
5. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:875–885.
6. Swedberg K, Komajda M, Böhm M et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled outcome trial of ivabradine in chronic heart failure: the Systolic Heart Failure Treatment with the I(f)Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail 2010;12:75–81.
7. Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med 2006;166:659–666.
8. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial todetermine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with Heart Failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26:215–225.
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed