Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

De focus op stenose belemmert het succes van preventie van acuut coronair syndroom

Literatuur - Libby P - N Engl J Med. 2013 May 23;368(21):2004-13


Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy.

 
Libby P
N Engl J Med. 2013 May 23;368(21):2004-13. doi: 10.1056/NEJMra1216063
 

Achtergrond

Hoewel atherosclerotische laesies zich typisch ontwikkelen in de loop der jaren, kunnen trombotische complicaties plotseling optreden. Hier vatten we het overzichtsartikel samen dat onderzoekt wat er bekend is over de mechanismen die deze abrupte overgang van stabiele ischemische hartziekte of asymptomatische atherosclerose naar acuut coronair syndroom (ACS) kunnen verklaren.
 

Pathogenese van acuut coronair syndroom

De traditionele idee dat progressieve stenose leidt tot vernauwing van het vaatlumen, hetgeen vervolgens kan leiden tot afsluiting door een plaatjestrombus, is in twijfel getrokken door klinische en pathologische studies. Angiografische studies hebben aangetoond dat de plaque op de verantwoordelijke laesie van een toekomstig acuut myocardinfarct (MI) vaak niet leidt tot een stenose die ernstig genoeg is om de bloedstroom te beperken. Plaques geassocieerd met ACS blijken gekarakteriseerd door een lage demping (weinig of geen calcificatie) en expansie naar buiten van de arteriewand, hetgeen de groei van de plaque in de hand kan werken. Compensatoire vergroting van het vat door uitgaande expansie kan een ernstige atheroma maskeren door stenose en de symptomen daarvan te maskeren.
Revascularisatietherapieën richten zich traditioneel op de plaats van maximale stenose, hoewel de verantwoordelijke laesie elders kan liggen. Dit verklaart mogelijk ook waarom symptomen van angina als gevolg van ernstige stenose niet altijd vooraf gaan aan MI.
 

Trombotische complicaties van atherosclerose

Autopsiestudies hebben al lang de meerderheid van fatale coronaire events toegeschreven aan een fysieke ruptuur van coronaire arteriële plaques. Een ruptuur van de fibreuze cap die doorgaans het lipide-rijke centrum van een atheromateuze plaque omgeeft, brengt coagulatiefactoren uit het bloed in contact met de trombogene stoffen in de lipidekern. Een recente autopsiestudie identificeerde een fibreuze cap dunner dan 55 µm als de beste morfologische indicatie voor plaques die een fatale ruptuur veroorzaakten.
 

Inflammatie, collageenmetabolisme en plaqueruptuur en trombose

De fibreuze cap dankt zijn trekkracht aan interstitieel collageen dat met name geproduceerd wordt door arteriële gladde spiercellen. Een verstoord collageenmetabolisme kan de sterkte van de fibreuze cap verstoren, zodat het de plaque niet meer kan beschermen voor ruptuur. Er is gehypothetiseerd dat macrofagen een rol spelen in dit proces.
Collageenproductie door gladde spiercellen wordt geremd door blootstelling aan interferon-γ, geproduceerd door geactiveerde T-cellen. Macrofagen produceren grote hoeveelheden van de drie matrix-metalloproteïnases (MMP), welke interstitieel collageen in de plaques kunnen afbreken (MMP-1, -8 and -13). Inflammatie blijkt dus betrokken bij de verdunning en ruptuur van de fibreuze cap. Een systemische ontstekingsreactie op acute MI kan inflammatie in de plaque verergeren. Dit verklaart waarom terugkerende trombotische events veel voorkomen net na ACS, en waarom directe revascularisatie (myocardiaal letsel en daarmee inflammatie beperkend) het risico op een terugkerend event beperkt, maar latere interventie dit effect niet heeft.
Lokale endotheliale shear stress lijkt ook betrokken bij plaqueruptuur. Lage shear stress wordt op dezelfde plaats gezien als coronaire atheroma met een dunne fibreuze caps, alsmede hoge expressie van matrix-afbrekende proteïnases.
Experimentele genetische en farmacologische studies die interstitionele collagenase-activiteit beïnvloeden hebben een causaal verband tussen een veranderd collageenmetabolisme en de collageencontent van de plaque aangetoond.
Inflammatoire signalen veroorzaken dus verminderde aanmaak en verhoogde afbraak van collageen, hetgeen leidt tot een fragiele cap die vatbaar is voor ruptuur en trombose. Dit is echter niet genoeg: coronaire vasospasmen en puntsgewijze calcificaties lijken ook bij te dragen aan plaqueruptuur. Plaqueruptuur maakt dat tissue factor trombusgeneratie in gang zet alsmede plaatjesactivatie en –aggregatie. Productie van deze procoagulant door macrofagen is het gevolg van hetzelfde proinflammatoire signaal (CD154) dat ook collagenase-activiteit verhoogt. Inflammatie en trombotische complicaties van atherosclerose zijn dus nauw verbonden.
 

Oppervlakkige erosie van plaques

Oppervlakkige erosie van coronaire atheromata zijn verantwoordelijk voor 20-25% van de fatale acute MI. Deze laesies missen vaak prominente inflammatoire infiltraten, maar zij laten in plaats daarvan opstapeling van proteoglycanen zien. De onderliggende mechanismen zijn weinig bestudeerd, maar apoptose van endotheelcellen lijkt een rol te spelen bij desquamatie. Tijdens apoptose, produceren endotheelcellen de procoagulant tissue factor, dus bijdragend aan lokale trombose.
 

Therapeutische implicaties van nieuwe mechanistische inzichten

Revascularisatieprocedures verlichten de symptomen van angina, maar verminderen het risico op ACS of sterfte door CAD niet consequent. Behandeling met statines daarentegen vermindert zowel primaire als terugkerende ACS in een brede range van patiënten. Echter, deze interventies beïnvloeden stenose zoals gemeten met angiografie nauwelijks, en leiden maar tot matige afname van atheromavolume (intravasculaire ultrasonografie).
Aangezien de afname van events niet in verhouding staat tot de afname van stenose, is opgeworpen dat het verlagen van lipidenniveaus kwalitatieve eigenschappen van atheromata verandert. Moleculaire en cellulaire processen zouden de plaque kunnen stabiliseren. Studies in konijnen en muizen hebben deze hypothese bevestigd. Zowel een lipidenverlagend dieet als statinebehandeling verlaagde het aandeel van inflammatoire cellen, verhoogde interstitiële collageenopstapeling en verlaagde tissue factor antigen en activiteit daarvan, alsmede andere effecten die contrasteren met de eigenschappen van humane plaques die vatbaar zijn voor ruptuur en trombose. Ook in mensen hadden plaques van patiënten die statines ontvingen een meer fibreus karakter, and lieten ze minder lipidecontent en macrofaagactiviteit zien .
Echter, ondanks de gunstige effecten van statinetherapie, hebben patiënten die met statines behandeld worden nog een aanzienlijk residueel risico op ACS. Behandelingen die op andere aspecten van het lipidenprofiel aangrijpen zijn totnogtoe teleurstellend gebleken. Gezien de rol van inflammatie in de pathofysiologie van plaqueruptuur, zijn anti-inflammatoire strategieën de moeite van het verkennen waard. De eerste klinische studies worden momenteel uitgevoerd.
 
Deze inzichten in de pathofysiologische aspecten van ACS verbreden de behandelopties van deze ziekte, verder dan de traditionele focus op het verminderen van stenose.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed
 

Deel deze pagina met collega's en vrienden: