Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials.

 
Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration.
Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)60900-9. 10.1016/S0140-6736(13)60900-9.
 

Achtergrond

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) worden veel gebruikt, vooral ter bestrijding van pijn. Langdurig gebruik ervan wordt beperkt door ernstige gastro-intestinale bijwerkingen. Aangezien de analgetische en anti-inflammatoire effecten van NSAID's worden gemedieerd door remming van COX-2 en de gastro-intestinale bijwerkingen meestal door remming van COX-1, zouden NSAIDs die selectief COX-2 remmen het risico op gastro-intestinale toxiciteit kunnen verminderen in vergelijking met andere NSAIDs.
Studies die coxibs (COX-2 selectieve medicijnen) vergeleken met traditionele NSAIDs (tNSAIDS) leken te bevestigen dat coxibs bij doses met gelijke analgetische effectiviteit minder gastro-intestinale toxiciteit hadden. [1,2] Uit placebogecontroleerde studies bleek ook dat coxibs waren geassocieerd met een verhoogd risico op atherotrombotische vasculaire events. [3,4] Een meta-analyse van gerandomiseerde studies waarbij een coxib versus placebo of een coxib versus tNSAID werd vergeleken, toonde aan dat sommige tNSAIDs ook negatieve effecten op atherotrombotische events zouden kunnen hebben, maar dat deze gevaren zouden kunnen afhangen van de mate en duur van onderdrukking van bloedplaatjes COX-1. [5] Naproxen leek het risico van atherotrombose niet te verhogen, maar andere hoge dosis tNSAID regimes met slechts voorbijgaande effecten op bloedplaatjes COX-1, waren geassocieerd met een klein maar duidelijk vasculair gevaar.
De Amerikaanse Food and Drug Administration vereist dat de samenvattingen van de productkenmerken van alle NSAID's een boxed warning bevatten over de risico's van hart-en vaatziekten [6], terwijl het Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP) van de European Medicines Agency (EMA) heeft besloten dat coxibs (maar niet tNSAIDs [7]) moeten worden gecontra-indiceerd bij patiënten met coronaire hartziekte of beroerte, en met voorzichtigheid gebruikt moeten worden bij patiënten met risicofactoren voor hart- en vaatziekten. [8] Gerandomiseerde studies zouden betere schattingen van het cardiovasculaire risico van NSAID regimes kunnen geven dan observationele studies.
Deze studie had als doel om dergelijke informatie te verstrekken door middel van meta-analyses van 280 gerandomiseerde studies van NSAID's versus placebo (124 513 deelnemers, 68 342 persoonsjaren) en 474 studies van een NSAID versus een andere NSAID (229 296 deelnemers, 165 456 persoonsjaren). Het hoofddoel was het karakteriseren en kwantificeren van het cardiovasculaire en gastro-intestinale risico van bepaalde NSAID regimes bij de verschillende soorten patiënten, vooral bij diegenen met een verhoogd risico op vasculaire aandoeningen.
 

Belangrijkste resultaten

• Het risico op ernstige vasculaire events - veelal ernstige coronaire events - werd verhoogd met een derde bij mensen die coxibs kregen (rate ratio [RR] 1.37, 95% BI 1,14-1,66, p = 0.0009) of diclofenac (1,41, 1,12-1,78 , p = 0,0036). Ibuprofen verhoogde het risico op ernstige coronaire events significant (2,22, 1,10-4,48, p = 0,0253), maar op niet ernstige vasculaire gebeurtenissen (1,44, 0,89-2,33).
• In vergelijking met andere traditionele NSAID's (niet coxibs), was een hoge dosis naproxen niet geassocieerd met een verhoogd risico op ernstige vasculaire en coronaire events (0,93, 0,69-1,27).
• Alle NSAIDs waren geassocieerd met een toename van het risico van hospitalisatie voor hartfalen en gastro-intestinale complicaties (diclofenac 1,89, 1,16-3,09, p = 0.0106, ibuprofen 3,97, 2,22-7,10, p <0,0001, en naproxen 4,22, 2,71-6,56, p <0,0001).
• De toename van het optreden van gastro-intestinale complicaties was het laagst bij de coxibs (1,81, 1,17-2,81, p = 0.0070).

  

 

Conclusie

Terwijl NSAID's vasculaire en gastro-intestinale risico's in verschillende mate verhogen, kunnen de effecten van verschillende regimes bij specifieke patiënten worden voorspeld, wat artsen kan helpen om te kiezen tussen alternatieve NSAID regimes om af te wegen welk type NSAID het veiligst is bij verschillende patiënten.
 

Redactioneel commentaar [9]

Langdurig gebruik van hoge doses NSAID's moet worden gereserveerd voor degenen die een aanzienlijk symptomatisch voordeel hebben van de behandeling en de risico's begrijpen.
 

Referenties

1.Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. New Engl J Med 2000;343:1520–28.
2.Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 665–74.
3.Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. New Engl J Med 2005; 352: 1092–102.
4.Solomon SD, McMurray JJ, Pfeff er MA, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. New Engl J Med 2005; 352: 1071–80.
5.Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332: 1302–08.
US Food and Drug Administration. Analysis and recommendations for agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ (accessed May 20, 2013).
6.European Medicines Agency. Press release: European Medicines Agency review concludes positive benefi t-risk balance for nonselective NSAIDs. 24/10/2006 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/12/WC500017362.pdf (accessed May 20, 2013).
7.European Medicines Agency. Press release: European Medicines Agency concludes action on COX-2 inhibitors. 27/06/2005 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/01/WC500059088.pdf (accessed May 20, 2013).
8.Griffin MR. High-dose non-steroidal anti-inflammatories: painful choices. Lancet. 2013 May 29. doi:pii: S0140-6736(13)61128-9. 10.1016/S0140-6736(13)61128-9. 
 

Klik voor dit artikel op Pubmed