Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study.

 
Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H et al., Phase 3 HoFH Lomitapide Study investigators
Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61731-0
 

Achtergrond

Patiënten die lijden aan homozygote familiaire hypercholesterolemie, vaak veroorzaakt door mutaties die de functie van de LDL-receptor (LDL-R) beïnvloeden, reageren onvoldoende op gebruikelijke medicamenteuze behandeling, welke doorgaans gericht is op het verlagen van LDL-C door het meer tot expressie laten komen van de lever-LDL-R. Huidige standaardzorg omvat daarom LDL aferese, hetgeen LDL-C tijdelijk met meer dan 50% verlaagt. Dit kan de start van atherosclerose vertragen [1,2]. Echter, LDL-C niveaus blijven verhoogd ondanks medicamenteuze behandeling in combinatie met aferese, en daarom blijft het cardiovasculaire risico verhoogd [3].
Lomitapide is een remmer van het microsomale triglyceride tranport eiwit (MTP), een belangrijk eiwit in de samenstelling en afgifte van ApoB-bevattende lipoproteïnes in de lever en ingewanden [4]. In een konijnmodel voor homozygote familiaire hypercholesterolemie verlaagde lomitapide LDL-C aanzienlijk [5]. Orale inname gedurende 18 weken verminderde LDL-C niveaus in 6 patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, door LDL-C productie te verlagen [6].
Deze studie beoogde de langetermijnveiligheid en effectiviteit van lomitapide in te schatten, wanneer toegevoegd aan huidige lipideverlagende medicamenteuze behandeling met of zonder aferese, gedurende 78 weken behandeling in volwassen patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Lomitapide werd gestart met een lage dosis (5 mg), welke werd verhoogd tot een geïndividualiseerde maximale dosis in combinatie met een vetarm dieet. In de effectiviteitsfase werd het gemiddelde percentage verandering in LDL-C niveaus na 26 weken bepaald in 29 patiënten, waarna 23 patiënten lomitapide voor een veiligheidsanalyses bleven innemen tot week 78.
 

Belangrijkste resultaten

• Gemiddeld LDL-C verminderde significant met 50% (95%CI: -62 to -39) tot 4.4 mmol/L vanaf baseline (8.7 mmol/L) tot het einde van de effectiviteitsfase (week 26). Secundaire eindpunten van totaal cholesterol, ApoB en triglyceriden lieten vergelijkbare resultaten zien. In week 56, waren LDL-C niveaus nog altijd verlaagd met 44% (95%CI: -57 to -31) en met 38% (95%CI: -52 to -24) in week 78.

• Op basis van de LDL-C-verlagende respons, stopten 3 patiënten helemaal met LDL-aferese en 3 anderen verlengden het tijdsinterval tussen twee aferesebehandelingen. Desondanks verlaagde lomitapide LDL-C in week 78, alsmede totaal cholesterol, ApoB en triglyceriden.
• HDL-C concentraties waren significant verlaagd in week 26, maar waren teruggekeerd naar niveaus gelijk aan baseline in week 78.
• De meeste patiënten maakten ten minste één nadelig event door tijdens zowel de effectiviteits- (27/29 patiënten) als de veiligheidsfase (21/23), welke doorgaans als mild tot matig intens werden beschouwd, en van gastrointestinale aard waren.
  3 patiënten stopten met de studie voor week 12 als gevolg van gastrointestinale problemen.
  3 patiënten leden aan serieuze nadelige events, welke als ongerelateerd of zeer onwaarschijnlijk gerelateerd aan de behandeling werden beschouwd.
  Er werden geen serieuze nadelige events gemeld tussen week 26 en 78.
• 10 patiënten lieten verhoogde niveaus van ALAT, ASAT of beide zien tenminste één keer tijdens de studie, dit was echter nooit reden om te staken met de studiebehandeling. Verhoogde leverfuncties werden gereguleerd met ofwel dosisreductie ofwel tijdelijke onderbreking van lomitapide volgens protocol.
• Hepatisch vet verhoogde van 1.0% (range 0-5.0) bij baseline tot 8.6% (0-33.6) in week 26, 5.8% (0-16.5) in week 56 en 8.3% (0-19) in week 78.

 

Conclusie

Deze bevindingen laten zien dat lomitapide, wanneer gegeven in combinatie met andere lipideverlagende therapieën, LDL-C significant verlaagt in patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie. Als gevolg van de zeldzaamheid van de ziekte is het niet haalbaar studies te doen naar de cardiovasculaire uitkomsten, maar indirecte aanwijzingen doen vermoeden dat zelfs een bescheiden reductie in LDL-C niveaus het cardiovasculaire risico verlaagt en overleving verbetert.
Dit was de eerste langetermijnstudie van een MTP-remmer bij mensen, welke aantoont dat lomitapide, wanneer gecombineerd met een vetarm dieet, over het algemeen goed werd getolereerd en dat het LDL-C niveaus langdurig en aanzienlijk verlaagt. Ondanks de nadelige events lijkt de baten-risico-ratio van lomitapide gunstig voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie.
 

Redactioneel commentaar [7]

MTP remming is mogelijk een krachtige therapeutische methode om ApoB-bevattende lipoproteïnes te verminderen, en LDL-C was inderdaad met 50% verlaagd bij een mediane dosis van 40 mg lomitapide. Zoals verwacht op grond van het werkingsmechanisme kwamen gastrointestinale bijwerkingen regelmatig voor. Ondanks de beperkingen van de studieopzet, zijn de LDL-C reducties indrukwekkend. Gezien de nadelige effecten en dat lomitapide tot een maximaal getolereerde dosis moet worden getitreerd in individuele patiënten, zal gebruik van dit middel waarschijnlijk beperkt blijven tot patiënten die in een gespecialiseerde lipidekliniek worden behandeld.
Aangezien behandeling zeer waarschijnlijk levenslang is, moet LDL-C reductie op de langere termijn worden bevestigd. Belangrijker is nog dat voortgang van de levervetaccumulatie tot hepatische fibrose of cirrhose wordt uitgesloten.
 

Correspondentie [8]

Het is tot dusver niet bekend of de leverbevindingen na lomitapidebehandelingen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op insulineresistentie, systemische inflammatie, leverfibrose en -cirrhose, en leverkanker. Aangezien er aanwijzingen zijn dat ezetemibe levervet vermindert, vraagt dr. Santos de auteurs in een brief aan de Lancet of data beschikbaar zijn over de verschillen in de voortgang van levervet-inhoud tussen patiënten die ezetimibe nemen en patiënten die dit niet doen. Verder vraagt hij zich af of markers van insulineresistentie zijn gemeten in de loop der tijd. Informatie van leverbiopten van diegenen bij wie de grootste hoeveelheden levervet accumuleerde, kan helpen bij het bepalen of de nieuwe middelen inderdaad ook op de langere termijn patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie kunnen helpen.
 

Correspondentie: antwoord van de auteurs [9]

De auteurs zijn het ermee eens dat de langetermijngevolgen van levervetaccumulatie nauwkeurig in de gaten moeten worden gehouden in de klinische praktijk.
Insulineconcentraties werden niet gemeten, maar fasting plasma glucose was onveranderd. In één patiënt werden twee leverbiopten afgenomen, waarvan degene die na 2 jaar behandeling met 40 mg lomitapide een milde toename van steatose liet zien ten opzichte van baseline, zonder inflammatie of fibrose.
Met betrekking tot gelijktijdige toediening van ezetimibe verwijzen ze naar een studie waarbij behandeling met lomitapide 10 mg en ezetimibe 10 mg effectiever was in het verlagen van LDL-C dan lomitapide-monotherapie, maar dezelfde frequentie van aminotransferase verhoging gaf. Hepatisch vet werd niet gemeten.
Het is onduidelijk of hepatisch vet oorzakelijk gerelateerd is aan insulineresistentie, daarom zijn de gevolgen van lomitapide-geïnduceerd levervet voorlopig onbekend. De recente goedkeuring van lomitapide door de FDA roept daarom op tot een systematische beantwoording van deze langetermijnvragen over hepatische veiligheid.
 

Referenties

1. Hudgins LC, Kleinman B, Scheuer A, et al. Long-term safety and effi cacy of low-density lipoprotein apheresis
in childhood for homozygous familial hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2008; 102: 1199–204.
2. Thompson GR, Barbir M, Davies D, et al. Efficacy criteria and cholesterol targets for LDL apheresis. Atherosclerosis 2010; 208: 317–21.
3. Thompson GR, Catapano A, Saheb S, et al. Severe hypercholesterolaemia: therapeutic goals and eligibility criteria for LDL apheresis in Europe. Curr Opin Lipidol 2010; 21: 492–98.
4. Wetterau JR, Lin MC, Jamil H. Microsomal triglyceride transfer protein. Biochim Biophys Acta 1997; 1345: 136–50.
5. Wetterau JR, Gregg RE, Harrity TW, et al. An MTP inhibitor that normalizes atherogenic lipoprotein levels in WHHL rabbits. Science 1998; 282: 751–54.
6. Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; 356: 148–56.
7. Raal FJ. Lomitapide for homozygous familial hypercholesterolaemia. Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):7-8.
8. Santos RD. Lipid-lowering treatment for homozygous familial hypercholesterolaemia. Lancet. 2013 Apr 6; 381 (9873):1182
9. Cuchel M. Lipid-lowering treatment for homozygous familial hypercholesterolaemia – Authors' reply. Lancet. 2013 Apr 6; 381 (9873):1183
 

Klik door naar dit artikel op Pubmed