C-reactive protein and cholesterol are equally strong predictors of cardiovascular risk and both are important for quality clinical care.

 
Ridker PM, Kastelein JJ, Genest J, Koenig W
Eur Heart J. 2013 May;34(17):1258-61. doi: 10.1093/eurheartj/eht022- Current opinion
 

Achtergrond

Het meten van biomarkers heeft als functie het voorspellen van risico, maar ook om meer gerichte therapie te kunnen geven en het leven van de patiënt te veraangenamen. Voordat een biomarker gebruikt wordt voor cardiovasculaire (CV) risico-inschatting moeten twee vragen bevestigend beantwoord worden, namelijk of er duidelijk bewijs is dat de biomarker toekomstige CV aandoeningen voorspelt, ongeacht andere risicomarkers, en of er duidelijk bewijs is dat degenen die door de biomarker worden geïdentificeerd ook baat hebben bij een therapie die ze anders niet zouden hebben ontvangen. Voor sommige beeldvormings- of plasmabiomarkers is dit niet het geval.
Dit ‘Current Opinion’-stuk bespreekt dat zowel C-reactive protein (CRP) als cholesterol beide vragen bevestigend kunnen beantwoorden. Desondanks omarmen de recente richtlijnen voor preventie van hartziekten, uitgegeven door de European Society of Cardiology, screening op cholesterolwaarden, maar blijven zij stil over CRP.

 

Bewijs dat cholesterol en C-reactive protein even sterke onafhankelijke risicovoorspellers zijn

Inflammatie is een centrale component van atherosclerose. Grootschalige prospectieve studies hebben aangetoond dat de voorspellende waarde van de inflammatoire biomarker CRP tenminste even groot is als die van cholesterol. Dit is belangrijk aangezien ongeveer de helft van alle mensen die een hartaanval of beroerte doormaken gemiddelde of zelfs lage cholesterolniveaus hebben.
De Emerging Risk Factors Collaboration heeft recent de observatie bevestigd dat CRP en lipiden in gelijkwaardige mate bijdragen aan vasculair risico, in een meta-analyse van 38 prospectieve studies die 166596 individuen zonder voorgeschiedenis van ziekte hadden geïncludeerd. Deze meta-analyse leverde een multivariate gecorrigeerde hazard ratio geassocieerd met 1 SD verhoging van CRP van 1.2, ten opzichte van 1.17 voor 1 SD verhoging in totaal cholesterol. CRP en lipiden zijn daarom vrijwel identiek in hun capaciteit om diegenen met een hoog risico voor toekomstige CV aandoeningen te identificeren. Desondanks verdient CRP het, volgens sommigen, nog steeds niet om opgenomen te worden in richtlijnen voor risicovoorspelling.
 

Bewijs dat individuen die zijn geïdentificeerd op grond van cholesterol of CRP screening baat hebben bij een therapie die ze anders niet zouden hebben gekregen

Dit soort bewijs is een cruciaal aspect van evidence-based geneeskunde, het wordt echter regelmatig buiten beschouwing gelaten bij het schrijven van richtlijnen. Parallel aan de belangrijke WOSCOPS trial die de basis vormde voor het gebruik van statines als primaire preventie in individuen met hoog cholesterol, beantwoordde de JUPITER trial deze vraag voor diegenen met verhoogde CRP-niveaus, maar wie anders niet voor statinebehandeling in aanmerking zouden komen. Bij 17802 individuen met LDL-C niveaus onder de behandeldrempel, maar met CRP> mg/L en daarmee geïdentificeerd als met verhoogd risico, verminderde rosuvastatine de incidentie van ernstige vasculaire aandoeningen met 44% (P<0.0001) en sterfte door alle oorzaken met 20% (P=0.02). Vergelijkbare risicoreducties werden gezien in vrouwen en niet-Kaukasische deelnemers. Het absolute risico nam toe met hogere baseline CRP niveaus, net als de risicoreductie na statinetherapie.

 
Wat werkt en bij wie?
Een simpel, makkelijk toepasbaar, evidence-based alternatief voor richtlijnen voor het gebruik van statines voor preventie van CV aandoeningen

Recente studies zoals CORONA, AURORA en GISSI-HF hebben geleerd dat hoogrisicopatiënten die grote LDL-C verlagingen behalen met statines, geen grote klinische voordelen behalen. Daarom geven de auteurs de voorkeur aan het baseren van richtlijnen en de klinische praktijk op het principe van ‘wat werkt?’ en ‘in wie?’ boven epidemiologische modellen en risicosimulaties.
Tegenwoordig zijn er uitvoerige gegevens over de veiligheid alsmede de effectiviteit in verschillende patiëntengroepen, en de voordelen van statines zijn groter dan de risico’s. Er is geen noodzaak voor epidemiologische extrapolatie. Ook zijn de kosten aanzienlijk verminderd omdat de meeste statines uit patent zijn. Daarom stellen de auteurs een simpele evidence-based richtlijn voor statinegebruik voor, gebaseerd op de veelvuldige gerandomiseerde studiedata van hoge kwaliteit:

1. Statinetherapie moet gebruikt worden in aanvulling op dieet, lichamelijke inspanning en stoppen met roken als secundaire preventie in patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, beroerte of klinisch duidelijke atherosclerose (4S, HPS, CARE, LIPID).
2. Statines kunnen worden gezien als een aanvulling op dieet, lichamelijke inspanning en stoppen met roken voor diegenen boven de 50 met ofwel diabetes (CARDS), verhoogde LDL-C (WOSCOPS, MEGA), laag HDL-C (AFCAPS) of verhoogde hsC-reactive protein (JUPITER). Artsen kunnen besluiten deze patiëntengroepen te beperken tot diegenen met een additionele risicofactor, of zij kunnen de criteria verbreden naar patiënten met een genetische aanleg of een sterke familiegeschiedenis van vroege coronaire ziekte.
3. Artsen moeten proberen de intensiteit van de statinebehandeling te maximaliseren en zij moeten veel aandacht besteden aan het verhogen van de (lange termijn) therapietrouw (PROVE IT, TNT, IDEAL), op geleide van de tolerantie van de patiënt.
4. Het gebruik van niet-statine lipideverlagende middelen als monotherapie of in combinatie met statines moet worden beperkt totdat er bewijs is dat een dergelijke benadering een verder verminderde frequentie van CV aandoeningen in specifieke patiëntengroepen tot gevolg heeft (AIM-HIGH, ACCORD, HELD, THRIVE). Er zijn aanwijzingen dat zulke benaderingen suboptimaal zijn.
5. Een richtlijn gebaseerd op studiegegevens (om te weten wat werkt) en op studie-inclusiecriteria (om te weten bij wie) zullen resulteren in brede klinische acceptatie. Nieuwe inzichten in preventie moeten zo snel mogelijk in richtlijnen worden geïncorporeerd.

 
De Amerikaanse FDA heeft een nieuwe indicatie toegevoegd voor statinegebruik die verminderingen van myocardinfarct en beroerte betrof onder individuen met verhoogd CRP en ten minste een additionele risicofactor, op basis van de JUPITER data. De Canadian Cardiovascular Society richtlijnen voor de preventie van CV aandoeningen omarmde het gebruik van statines als CV preventie in patiënten met verhoogde CRP en een 10-jaars voorspeld risico tussen de 10 en 20%. Hoewel Europese deelnemers van de JUPITER trial ten minste even veel voordeel hadden als diegenen die in de VS en Canada waren geïncludeerd, heeft de European Medicines Agency slechts een nieuwe indicatie toegevoegd, op basis van exact dezelfde gegevens, voor een kleine subgroep van studiedeelnemers die post hoc door de EMA waren gedefinieerd, die op zich zelf geen bewijs hadden voor een voordeel.
 
Ondanks in hoge mate consistent bewijs ten faveure van CRP, houden sommigen de controverse in stand. De auteurs schrijven dat hun primaire preventie-patiënten met verhoogd CRP voordeel hebben bij statinetherapie, net als primaire preventie-patiënten met verhoogd LDL-C. De auteurs merken op dat het niet in lijn is met evidence-based medicine en een slechte service naar patiënten om hen een potentieel levensreddende therapie te onthouden, als gevolg van onwil om nieuwe gegevens te accepteren.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed