Ezetimibe and bile acid sequestrants: impact on lipoprotein metabolism and beyond

 
Couture P, Lamarche B
Curr Opin Lipidol. 2013 Apr 6
 

Achtergrond

Naast statines, bieden ezetimibe en bile acid sequestrants (BAS) aantrekkelijke therapeutische mogelijkheden voor preventie van cardiovasculaire aandoeningen, met name in patiënten met hyperlipidemie bij wie het met alleen statines niet lukt om lipidedoelstellingen te behalen, of in patiënten die statines niet goed kunnen verdragen.
Er zijn aanwijzingen dat het darmstelsel een belangrijke rol speelt in het behoud van lichaamscholesterol homeostase. We vatten hier het overzichtsartikel voor u samen dat de huidige inzichten in de effecten van ezetimibe en BAS op lipoproteïnemetabolisme beschrijft.

 
Intestinale cholesterolabsorptie en transport: een kort overzicht

Cholesterol is een belangrijke component van celmembranen, alsmede de voorloper van galzuren en steroïde hormonen en het is betrokken bij allerlei fysiologische celprocessen. Wanneer cholesterol langdurig aanwezig is in grote hoeveelheden, versnelt het atherosclerose. Het lichaam beschikt over diverse mechanismen om cholesterolhomeostase te behouden, inclusief de novo cholesterolsynthese, intestinale cholesterolabsorptie, galzuursynthese en cholesterolexcretie en –klaring via de galwegen.
In de mens wordt ongeveer 50% van de cholesterol geabsorbeerd en vastgehouden. De precieze moleculaire mechanismen  die de mate van intestinale cholesterolabsorptie reguleren zijn nog onduidelijk. Een overmaat aan cholesterol wordt uitgescheiden door de lever, de gal in.
De dunne darm is ook een belangrijke locatie voor cholesterol en lipoproteïnesynthese. Dierstudies hebben inzicht gegeven in de transcriptionele regulatie van de novo cholesterolsynthese. Transcriptionele activiteit van de centrale genen LDL-R (LDL-receptor), HMG-CoAR (3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase), PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin-9), NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) and ABCG5/G8 (ATP-binding cassette G5/G8) verandert afhankelijk van of sterolen in overmaat of te weinig aanwezig zijn, als gevolg  van de actie van sterol regulatory element binding protein-2 (SREBP-2).
 

Werkingsmechanisme van ezetimibe

Ezetimibe is een selectieve remmer van cholesterolabsorptie. In experimentele modellen is aangetoond dat ezetimibe bindt aan NPC1L1 en hierdoor de internalisatie van NPC1L1 en van cholesterol tegenhoudt. Het blokkeren van cholesterolabsorptie werd geassocieerd met verhoogde activiteit van belangrijke intestinale genen en eiwitten die betrokken zijn bij LDL-opname en de novo sterolensynthese, te weten SREBP-2, LDL-R en HMG-CoAR.
 

Het effect van ezetimibe op lipoproteïnemetabolisme

Statines remmen HMG-CoAR, de beperkende stap in de cholesterolbiosynthese. Ondanks dat statines de hoeksteen zijn van behandeling van atherogene dislipidemie, hebben veel patiënten nog altijd LDL-C niveaus boven de aanbevelingen in richtlijnen. Naast de mate van cholesterolsynthese, is ook de efficiëntie van cholesterolabsorptie erg belangrijk voor regulatie van plasma lipoproteïneniveaus, en daarmee voor het risico op hart- en vaatziekten.
Klinische studies doen vermoeden dat gelijktijdige behandeling met statines en ezetimibe een additionele 12-19% afname in LDL-C kan bewerkstelligen in patiënten met primaire hypercholesterolemie. Functionele studies in mensen lieten zien dat de combinatie van ezetimibe en simvastatine het katabolisme van VLDL en LDL apoB-100 verhoogden, zonder de productie hiervan te beïnvloeden. Er zijn ook aanwijzingen dat ezetimibe postprandiale lipidemie verbetert wanneer het tegelijk wordt gegeven met een statine, in vergelijking tot statine monotherapie. Een studie in een muismodel voor metabool syndroom liet zien dat diverse belangrijke intestinale genen betrokken bij het intracellulaire lipidentransport en -metabolism minder tot expressie kwamen na ezetimibebehandeling.
 

‘Bile acid sequestrants’

Galzuren worden in de lever gemaakt van cholesterol, via een van twee parallelle routes, en vervolgens uitgescheiden in de gal, samen met cholesterol en fosfolipiden. Mensen synthetiseren zo’n 500 mg galzouten per dag om het verlies via de feces te compenseren.
BAS zijn positief geladen niet-geabsorbeerde harsen (resins) die de negatief geladen galzuren in het darmkanaal binden. Deze complexen kunnen tot meer dan drie keer efficiënter worden uitgescheiden in de feces. Dit gaat gepaard met het opgebruiken van de voorraad galzuren en stimulatie van de omzetting van cholesterol in galzuur en een relatieve intracellulaire cholesteroldepletie. Het uitputten van de intracellulaire cholesterolvoorraad stimuleert expressie van sterol-gevoelige SREBPs, welke vervolgens de expressie van HMG-CoAR en LDL-R verhogen. Hierdoor vindt meer de novo cholesterolsynthese plaats en het verhoogt de opname van LDL deeltjes door hepatocyten, met verlaagde plasma LDL-C concentraties tot gevolg. BAS behalen hun cholesterolverlagende effect daarom met name door verstoring van de enterohepatische galzoutencyclus met verhoogde omzetting van cholesterol naar galzouten als gevolg.
Er zijn drie BAS op de markt: cholestyramine, colestipol de nieuwere en meer potente colesevelam-HCL. Lage doseringen worden doorgaans goed getolereerd, terwijl hoge doseringen gastrointestinale bijwerkingen kunnen geven, zoals verlaagde absorptie van vet en vetoplosbare vitaminen, en verminderde absorptie van diverse medicijnen door niet-specifieke binding.
Klinische studies hebben een verlaging van plasma LDL-C concentraties laten zien van 10-28% na BAS als monotherapie. Aangezien er een nauwe relatie is tussen galzouten en triglyceride-rijke lipoproteïnemetabolisme, is ook aangetoond dat behandeling met BAS een verhoging van plasmaniveaus van triglyceriden oplevert.
In combinatie met statines kunnen BAS een additionele 10-15% reductie in plasma LDL-C niveaus opleveren. Bovendien zijn er aanwijzingen dat BAS de glycaemische controle kan verbeteren in insulineresistente individuen met afname van zowel fasting glycaemie en HbA1C.
 

Conclusie

Zowel ezetimibe en BAS dragen in gunstige zin bij aan cholesterolhomeostase, en worden geassocieerd met een systemische verlaging van plasma LDL-C concentraties. Ze oefenen hun effect uit door het veranderen van genexpressie van diverse genen die betrokken zijn bij lipoproteïnemetabolisme. Combinatietherapie van statines met ofwel ezetimibe of BAS wordt daarom aanbevolen bij patiënten met dyslipidemie die de LDL-C doelstellingen niet behalen met statine-monotherapie, of bij patiënten die statines slecht verdragen. Toekomstige studies moeten uitwijzen op de specifieke effecten van ezetimibe en BAS op apolipoproteïnekinetiek en hun effecten op cardiovasculair risico.
 
Klik door naar dit artikel op Pubmed