Systematic Review of CETP Inhibitors for Increasing High-Density Lipoprotein Cholesterol: Where Do These Agents Stand in the Approval Process?

Bishop BM
Am J Ther. 2013 Apr 5.
 

Achtergrond

In de zoektocht naar medicijnen die HDL-C verhogen is cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) één van de therapeutische doelwitten die worden onderzocht. CETP moduleert de uitwisseling van triglyceriden van VLDL-C met cholesteryl esters uit HDL-C. VLDL-C wordt uiteindelijk omgezet in LDL-C, dus CETP draagt bij aan LDL-C-niveaus. Bovendien heeft CETP een rol in de opname van HDL-C door adipocyten.
HDL-C is belangrijk voor reverse cholesterol transport (RCT); het proces waarbij cholesterol wordt verwijderd uit de periferie, gemetaboliseerd in de lever en vervolgens uitgescheiden. RCT wordt gezien als één van de twee beschermende cardiovasculaire mechanismen van HDL-C. Het andere mechanisme is niet-cholesterol-gemedieerd, mogelijk als gevolg van anti-oxidatieve, anti-inflammatoire, antitrombotische/profibrinolytische en vasoprotectieve effecten.
Sinds lage niveaus van HDL-C zijn erkend als risicofactor voor hart- en vaatziekten (HVZ), worden farmacologische strategieën ontwikkeld die HDL-C-niveaus kunnen verhogen. Hier vatten we het overzichtsartikel voor u samen dat de momenteel beschikbare strategieën om HDL-C te verhogen beschrijft .
 

Huidige therapieën die HDL-C-niveaus verhogen

Niet-farmacologische benaderingen om HDL-C-niveaus te verhogen zijn onder andere lichamelijke inspanning, stoppen met roken, gewichtsafname, matige alcoholinname en verhogen van enkelvoudig onverzadigde en meervoudig onverzadigde vetzuren in het dieet. Bestaande farmacologische therapeutische klassen zijn nicotinezuur (verhoogt HDL-C met 20-30%), fibrinezuur (10-20%) en statines (5-10%).
Van niacine, een nicotinezuur, is aangetoond dat het HDL-C op indrukwekkende wijze verhoogt, hoewel deze resultaten met name werden verkregen voordat statines beschikbaar kwamen. Recente klinische trials laten geen klinisch voordeel zien van niacine als aanvullende therapie bij statines, ondanks dat het aanzienlijke HDL-C verhogingen veroorzaakt.
Fibrinezuur derivaten of fibraten worden aanbevolen voor de behandeling van hypertriglyceridemie. Hun potentie om HDL-C te verhogen wordt groter naarmate triglycerideniveaus hoger zijn, terwijl ze maar een beperkt effect hebben op LDL-C. Ze worden vaak tegelijkertijd met statines gebruikt, hoewel de meeste gegevens over fibraten ook werden verkregen voordat statines beschikbaar waren. Klinische trials laten variabele resultaten zien ten aanzien van de effectiviteit van fibraten.
Aangezien de klinische uitkomsten van deze medicijngroepen niet voldoende zijn, worden andere mechanismen die tot HDL-C-stijging kunnen leiden onderzocht op hun potentie als therapeutisch doelwit.
 

Overzicht van CETP-remmers en trialbevindingen

De auteur heeft een systematisch review van de literatuur omtrent CETP remmers uitgevoerd. We verwijzen naar het originele overzichtsartikel voor details van de beschreven klinische studies en geven hier een samenvatting van de therapeutische strategieën.
Nadat genetische mutaties in het CETP-gen verhoogde HDL-C-niveaus bleken op te leveren, werd de mogelijkheid van medicijnen die CETP kunnen remmen verkend. Anacetrapib, dalcetrapib, evacetrapib en torcetrapib zijn vier CETP-remmers die in de afgelopen jaren zijn getest. Geen van deze middelen is vooralsnog goedgekeurd, gezien tegenstrijdige resultaten over hun klinische effect en zorgen over nadelige bijwerkingen in het geval van torcetrapib.
 

Torcetrapib

De initiële opwinding na een vroege studie die meer dan 100% verhoging van HDL-C-niveaus aantoonde na torcetrapib-gebruik, bekoelde snel toen latere, grotere trials negatieve resultaten lieten zien. Samenvattend werd geen verschil gezien in de primaire effectiviteit-uitkomstmaten, in vergelijking tot de controlegroepen, ondanks substantiële stijging van HDL-C-niveaus. Mogelijk werd een gunstig effect daarvan tegengewerkt door de verhoogde bloeddruk die consequent werd gezien na torcetrapib-behandeling. Bovendien verhoogde het middel het risico van ernstige cardiovasculaire bijwerkingen. Inspanningen van de producent om goedkeuring voor registratie te verkrijgen zijn in de Verenigde Staten gestaakt.
 

Dalcetrapib

Dalcetrapib bleek veilig, zonder bloeddrukverhoging of verhoogde frequentie van ernstige bijwerkingen, in vergelijking tot placebo. HDL-C was verhoogd ten opzichte van controlebehandeling, maar in mindere mate dan bij torcetrapib werd gezien. Dalcetrapib liet geen effect zien op het primaire effectiviteits-eindpunt. Dalcetrapib heeft dus niet de off-target toxiciteit geassocieerd met torcetrapib, maar laat ook geen klinisch voordeel zien.
 

Anacetrapib

Anacetrapib is een nieuwere, meer potente CETP-remmer die effectief HDL-C verhoogt en ook LDL-C-niveaus verlaagt. Er werden geen veranderingen in bloeddruk gerapporteerd in vergelijking tot placebobehandeling. Huidige beschikbare gegevens zijn verkregen in een veiligheidsstudie, welke een acceptabel bijwerkingenprofiel liet zien. De veelbelovende resultaten die totnogtoe met anacetrapib naast statinebehandeling behaald zijn ten aanzien van LDL-C-verlaging en HDL-C-stijging moeten bevestigd worden in grote klinische trials, welke inmiddels lopen.
 

Evacetrapib

Evacetrapib is een andere potente CETP-remmer. De structuur ervan verschilt van torcetrapib, dalcetrapib en anacetrapib. Evacetrapib liet geen effect op bloeddruk zien in diermodellen. Vroege klinische gegevens laten zien dat evacetrapib effectief is in het verhogen van HDL-C-niveaus, alsmede het verlagen van LDL-C-niveaus, zonder reden voor zorgen omtrent de veiligheid. Evacetrapib moet verder klinisch gevalideerd worden in grote gerandomiseerde studies, die inmiddels gestart zijn.
 

Conclusie

Ondanks de veelbelovende resultaten van evacetrapib en anacetrapib, blijft de vraag waarom er geen algemeen klinisch voordeel is van de klasse van CETP-remmers, aangezien twee middelen ofwel schade (torcetrapib) of een neutraal effect (dalcetrapib) lieten zien. Het uitblijven van klinische effectiviteit wordt mogelijk verklaard door een verschil in HDL-C subfracties na behandeling, wat een HDL-C oplevert dat minder efficiënt cholesterol uitscheidt. Er is echter veel discussie rondom deze hypothese en er bestaan zowel aanwijzingen ervoor als ertegen.
 
Het moet daarom nog blijken welke plek CETP-remmers kunnen innemen in behandeling. Vroege klinische data laten veelbelovende resultaten zien. Anacetrapib en evacetrapib lijken de hoge potentie van torcetrapib te combineren met het veiligheidsprofiel van dalcetrapib. Toekomstige en al gestarte studies zullen de effectiviteit van deze CETP-remmers uitwijzen.
 
Klik direct door naar dit artikel op Pubmed