Evidence from a Randomized Trial That Simvastatin, but Not Ezetimibe, Upregulates Circulating PCSK9 Levels.

Berthold HK, Seidah NG, Benjannet S, and Gouni-Berthold I.
PLoS One. 2013;8(3):e60095. doi: 10.1371/journal.pone.0060095. Epub 2013 Mar 27.

 

Achtergrond

Statines verlagen niet alleen LDL-C niveaus, maar ze veroorzaken ook een stijging van de concentraties van de LDL-receptor (LDLR) en Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) proteïne [1]. PCSK9 bindt de LDLR waarna deze wordt afgebroken[2]. Verhoging van PCSK9 kan de gunstige effecten van statines beperken [3,4]. PCSK9 niveaus zijn bovendien geassocieerd met de respons op statines [5]. Dit suggereert een fysiologische en klinisch relevante functie van circulerende PCSK9 niveaus.
Het is daarom interessant te bestuderen hoe lipidenbeïnvloedende farmacologische middelen PCSK9 concentraties veranderen. Weinig is bekend over de effecten van ezetimibe (alleen of in combinatie met een statine) op PCSK9 niveaus [5]. Bovendien is het onduidelijk welke andere parameters een invloed kunnen hebben op PCSK9 niveaus tijdens lipidenverlagende therapie.
Deze gerandomiseerde studie had daarom tot doel om de effecten van ezetimibe alleen of in combinatie met simvastatine op PCSK9 niveaus te bestuderen.
 

Belangrijkste resultaten

• LDL-C verminderde met 22% in patiënten die werden behandeld met ezetimibe, 41% na simvastatine en 60% in de groep behandeld met simvastatine+ezetimibe
• PCSK9 niveaus verhoogden met 9.9 + 38% (niet statistisch significant) in de ezetimibe-behandelde groep, met 67.8 + 85.2% (P=0.0012) in de simvastatine groep en 67.3 + 90.7% (P=0.0013) in de groep die de gecombineerde behandeling kreeg.
• Baseline PCSK9 concentraties (β=-1.68, t=-4.04, P<0.001) en het percentage verandering in LDL-C niveau gemeten vanaf baseline (β=1.94, t=2.52, P=0.014) hadden een statistisch significant effect op de verandering in PCSK9-concentratie.
• Patiënten met een lage baseline PCSK9 (<40 ng/ml) lieten na de behandeling de grootste verhoging in plasma PCSK9 niveaus zien, alsmede een uitgesproken LDL-C verlagend effect (>50% vanaf baseline). PCSK9 veranderde nauwelijks in patiënten met hoge PCSK9 startwaarden (>60 ng/ml), zelfs wanneer LDL-C aanzienlijk verlaagde.
• Individuen met lage baseline PCSK9-waarden (<40 ng/ml) en een matige LDL-C daling (30-50% vanaf de startwaarde) lieten een robuuste upregulatie van PCSK9 niveaus zien.
• Significante veranderingen in PCSK9 niveaus na lipidenverlagende middelen werden alleen gezien na simvastatinebehandeling (met of zonder ezetimibe), maar niet na ezetimibe alleen.

 

Conclusie

Veranderingen in PCKS9-niveaus worden het meest beïnvloed door en lijken onder precieze regulatie te staan van verlaging van LDL-C niveaus en baseline PCSK9 niveaus. Genetische variatie in PCSK9 speelt daarom een rol. Alleen simvastatine had een significant effect op PCSK9 niveaus; ezetimibe monotherapie niet. De stijging in PCSK9 niveaus na standaard simvastinebehandeling (40 mg/d) werd niet versterkt door toevoeging van ezetimibe, ondanks het LDL-C verlagende effect hiervan.
Deze bevindingen kunnen helpen bij het identificeren van individuen die mogelijk baat hebben bij behandeling met PCSK9 antilichamen, die momenteel in ontwikkeling zijn. De resultaten moeten echter worden bevestigd in andere, grotere studies.

Download PPT
 

 

Referenties

1.Tibolla G, Norata GD, Artali R, et al. (2011) Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from structure-function relation to therapeutic inhibition. Nutr Metab Cardiovasc Dis 21: 835–843.
2.Seidah NG, Prat A (2012) The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nat Rev Drug Discov 11: 367–383.
3. Careskey HE, Davis RA, Alborn WE, et al. (2008) Atorvastatin increases human serum levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9. J Lipid Res 49: 394–398.
4.. Seidah NG (2009) PCSK9 as a therapeutic target of dyslipidemia. Expert Opin Ther Targets 13: 19–28.
5. Konrad RJ, Troutt JS, Cao G (2011) Effects of currently prescribed LDL-C lowering drugs on PCSK9 and implications for the next generation of LDL-C lowering agents. Lipids Health Dis 10: 38. 1476-511.
 
Klik direct door naar dit artikel op Pubmed