Insulin and atherosclerosis: How are they related?

Monnier L, Hanefeld M, Schnell O et al.
Diabetes Metab. 2013 Mar 15. doi: 10.1016/j.diabet.2013.02.001

Achtergrond

Drie glycaemische condities spelen een rol in mensen met type 2 diabetes, namelijk chronische hyperglycaemie, glycaemische variabiliteit en iatrogene hypoglycaemie. Elk van deze condities draagt bij aan het verhoogde risico op nadelige cardiovasculaire (CV) aandoeningen. Ziekteprogressie gaat vaak gepaard met behandeling met een hoge dosis insuline. Dit roept de vraag op of het therapeutisch veroorzaken van hyperinsulinemie een negatief effect kan hebben op de risicofactoren die bijdragen aan de pathogenese van atherosclerose in individuen met type 2 diabetes.
We vatten hier voor u samen hoe het insulinemetabolisme en de pathogenese van atherosclerose mogelijk verweven zijn, zoals beschreven in het overzichtsartikel van Monnier en collega's.
 

De pathogenese van atherosclerose in diabetes

Alle stadia van insulineresistentie in type 2 diabetes en/of obesitas zijn geassocieerd met dislipidemie en chronische milde inflammatie. Insuline stimuleert normaalgesproken de glucoseopname in diverse perifere weefsels en reguleert glucosehomeostase in het lichaam. In insulineresistente type 2 diabetes is de normale metabole cascade die tot glucosetransport leidt verstoord. Een alternatieve signaalroute (via mitogen-activating protein (MAP) kinase) blijft wel op insuline reageren, ondanks insulineresistentie. De MAP-kinase-route is betrokken bij inflammatie, celgroei en –deling, als ook progressie van atherosclerose. Overstimulering van deze signaalroute door compensatoire mechanismen of door exogene hoge doseringen insuline kunnen daarmee bijdragen aan CV complicaties bij diabetes.
Bovendien wordt type 2 diabetes als chronische inflammatoire conditie gezien, die wordt gekenmerkt door verhoogde concentraties van diverse inflammatoire markers en cytokinen. Dit wordt ook gezien in niet-diabetische, obese individuen. Deze ontstekingsmarkers kunnen bijdragen aan insulineresistentie, plaatjesaggregatie vergroten en kunnen endotheelceldisfunctie en schade aan het vasculaire systeem veroorzaken.
Landmark studies hebben inzicht gegeven in de oorzakelijke rol van persistente hyperglycaemie in de ontwikkeling van vasculaire aandoeningen in type 1 en 2 diabetes. Bovendien leidt verhoogde glucoseblootstelling tot een overmaat aan proteïneglycatie, wat zowel oxidatieve stress als een prothrombotische toestand tot gevolg blijkt te hebben.
Een acute hyperglycaemische golf kan de uiting van CV risicofactoren verergeren, zoals vasculotoxische oxidatieproducten. Voorbijgaande glucosepieken blijken apoptose in endotheelcellen te verhogen. In urine van patiënten correleerden markers van oxidatieve stress goed met glucoseschommelingen. Ook dalingen van de glucoseconcentratie zijn geassocieerd met schommelingen van de oxidatieve stressmarkers.
 

Is insuline een anti- of proatherogeen hormoon?

Resultaten van een klinische studie die de concentratie van oxidatieve stressmarkers vergeleek tussen diabetespatiënten die met ofwel orale hypoglycaemische middelen of orale antidiabetica in combinatie met insuline werden behandeld, gaven aanwijzingen dat insuline per se een remmend effect uitoefent op oxidatieve stress. Insuline is normaalgesproken mogelijk voldoende in staat om de pro-oxidatieve effecten van glycaemische variabiliteit teniet te doen.
Diverse bevindingen wijzen in de richting van een anti-inflammatoir, antithrombotisch en anti-atherogeen effect van insuline. Van sommige van deze effecten is beschreven dat ze onafhankelijk zijn van een verbetering in plasmaglucoseconcentratie.
Een aantal studies suggereerde dat de kwaliteit van diabetische regulatie belangrijk is voor het verminderen van de langetermijnmortaliteit na een myocardinfarct. Zowel een geschikte toediening van insuline als een verbeterde beheersing van glycaemische aandoeningen zijn daarom cruciaal om de overlevingskansen te verbeteren.
Klinische studies hebben echter geen voordeel van het beperken van glycaemische variabiliteit op het CV risico laten zien in type 2 diabetespatiënten die behandeld werden met lange termijn insulinetherapie. Daarom blijft het de vraag hoe glycaemische variabiliteit een krachtige activator van oxidatieve stress kan zijn in niet-insuline-behandelde type 2 diabetespatiënten, terwijl geen effect op het CV risico werd geobserveerd.
 

Een model dat de tweezijdige effecten van insuline op atherogenese kan verklaren

De auteurs stellen een model voor dat deze controverse mogelijk kan verklaren. Het stelt dat patiënten die worden behandeld met insuline met name het risico lopen om hoge HbA1c concentraties te ontwikkelen, die een indicatie zijn van voorbijgaande hyperglycaemie, alsmede een overmaat aan glycatie, terwijl de nadelige effecten van acute glucoseconcentratieschommelingen geneutraliseerd kunnen worden door exogene insuline, mits iatrogene hypoglycaemie wordt voorkomen. Dit model verklaart mogelijk waarom glycaemische variabiliteit slechts een beperkte rol lijkt te spelen in patiënten die met insuline worden behandeld, zelfs als aanzienlijke glucosestijgingen worden gezien.
 

Klinische implicaties

Huidige inzichten doen vermoeden dat insuline een hormoon met twee gezichten is met gunstige anti-atherogene effecten bij doseringen die resulteren in nagenoeg fysiologische circulerende insulineconcentraties, maar met proatherogene effecten bij hoge insulinedoseringen die supra-fysiologische niveaus veroorzaken.
Dit onderstreept dat de relatie tussen insuline en oxidatieve stress in type 2 diabetes een complexe is, en bevestigt dat veel vragen rondom de effecten van insuline op atherosclerose blijven bestaan. Deze inzichten wekken de suggestie dat het mogelijk beter is insulinebehandeling vroeg in het ziekteproces te starten met lage dosering, in plaats van hoge doseringen in een later stadium.
 
De ORIGIN studie was opgezet om te bepalen of een vroege basale insulinetherapie met insuline glargine in hoogrisico individuen met nieuw-gediagnositiceerde type 2 diabetes of prediabetes een cruciale determinant is voor CV risico. Er werden geen verschillen gezien in de frequentie van CV aandoeningen tussen basale insuline glargine en standaardbehandeling in de mediane 6.2 jaar follow-up, ondanks de lagere glucoseblootstelling die in de glarginegroep werd gemeten. Het gebrek aan verschil kan mogelijk worden verklaard door de nagenoeg fysiologische HbA1c concentraties, waarbij het moeilijk is om een verbetering op CV uitkomsten te detecteren. Het kan ook zo zijn dat een klein positief effect van het beperken van hyperglycaemie in de glarginegroep teniet wordt gedaan door schadelijke effecten van verhoogde glucoseschommelingen.
 
De vraag of eerdere implementatie van basale insulinebehandelingen een betere strategie is dan onderhoud met orale antidiabetica, kan nog niet worden beantwoord. Hoewel veel diabetologen er de voorkeur aan geven  omzo vroeg mogelijk een lage dosering insuline te geven om beta-celfunctie te behouden en langetermijncomplicaties te verminderen, moet de complexiteit van de relatie tussen insuline en macrovasculaire aandoeningen in type 2 diabetespatiënten niet over het hoofd worden gezien. Het hier voorgestelde model helpt mogelijk bij het bepalen van de beste behandelstrategie in patiënten met insuline-afhankelijke type 2 diabetes.
 
Klik direct door naar dit artikel op Pubmed