Clinical implications of JUPITER in a contemporary European population: the EPIC-Norfolk prospective population study.

Sondermeijer BM, Boekholdt SM, Rana JS, Kastelein JJ et al.
Eur Heart J. 2013 Feb 28. [Epub ahead of print]

Achtergrond

Een aanzienlijk aantal patiënten dat de LDL-C streefwaarden behaalt met statinebehandeling, ontwikkelt alsnog cardiovasculaire (CV) aandoeningen [1,2]. C-reactive protein (CRP) lijkt voorspellende waarde te hebben met betrekking tot resterend CV risico.
De Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)-trial heeft de effectiviteit van rosuvastatine als primaire preventie getest bij individuen met laag LDL-C  (<3.4 mmol/L) maar met licht verhoogde CRP-concentraties (>2 mg/L)[3]. 20 mg rosuvastatine gaf een significante vermindering in CV aandoeningen. Dit resultaat heeft tot veel discussie geleid ten aanzien van de toegevoegde waarde van gebruik van rosuvastatine als primaire preventie, bijvoorbeeld over de specifieke karakteristieken en het risicoprofiel van de JUPITER studiepopulatie [4-8].
Op basis van vragen over hoeveel individuen in een Europese populatie in aanmerking zouden komen voor primaire preventie op grond van de JUPITER-criteria, onderzocht deze studie het aantal mensen in de EPIC-Norfolk populatiestudie dat voldoet aan de JUPITER-criteria. Andere doelstellingen waren het bepalen van het CV risicoprofiel en het risico op toekomstig coronaire hartziekte (CHZ) onder individuen die voldoen aan de JUPITER-criteria, alsmede een vergelijking met andere risico-inschattingen.
De European Prospective investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk studie is een prospectieve populatiestudie van 25639 personen van 45-79 jaar oud. Hoewel opgezet om de determinanten van kanker te bestuderen, werden additionele gegevens verzameld om studies naar determinanten van andere ziekten mogelijk te maken. 8397 patiënten die aan de JUPITER-exclusiecriteria voldeden werden uitgesloten van de analyses.

Belangrijkste resultaten

• 10.1% van de totale studiepopulatie voldeed aan de JUPITER-criteria (LDL-C <3.4 mmol/L en CRP >2 mg/L).
• In de JUPITER-groep had 33,8% een intermediaire Framingham risk score (FRS) en 25.9% een hoge FRS. Mannen hadden hogere FRS dan vrouwen, met 78% van de vrouwen met een lage FRS.
• In de JUPITER-groep was de frequentie van coronaire aandoeningen 15.6% in een gemiddelde follow-up tijd van 11.4 jaar (1.37%). HR voor toekomstig CHZ was 1.70 (95%CI: 1.31-2.21) in vergelijking tot groep 1 (LDL-C <3.4 mmol/L en CRP <2 mg/L) en de HR voor groep 3 vs groep 1 (LDL-C ≥3.4 mmol/L en CRP <2 mg/L) was 1.29 (95% CI:1.01–1.64).
• In de groep die in aanmerking kwam voor primaire preventie, had ongeveer 45% een indicatie voor statinebehandeling op grond van de SCORE of US ATP III richtlijnen, terwijl dit voor 55% niet gold. In de laatste groep voldeed ~18% aan de JUPITER-criteria, welke daarom in aanmerking komen voor statinetherapie onafhankelijk van SCORE en US ATP III indicaties.

Conclusie

Ongeveer 10% van de deelnemers zonder prevalente CV aandoeningen in de EPIC-Norfolk studiepopulatie voldeed aan de JUPITER-criteria. Deze mensen lieten een aanzienlijk risicoprofiel zien (bijna 60% had een intermediaire of hoge FRS), hoewel de JUPITER populatie eerder werd beschouwd als een ogenschijnlijk gezonde populatie met slechts licht verhoogde CRP niveaus.
Echter, individuen met een hoog CRP en laag LDL-C hadden een hogere absolute frequentie van CV aandoeningen dan individuen met een laag CRP en hoog LDL-C. Deze resultaten onderschrijven dus eerdere aanwijzingen dat CRP een rol kan spelen in risicoanalyse.
Toepassing van JUPITER-criteria leverde 18% meer mensen op die voor statines als primaire preventie in aanmerking komen. Gezien het hoogrisicoprofiel van mensen die voldoen aan de JUPITER-criteria, zijn deze gegevens mogelijk van belang voor toekomstige Europese richtlijnen ten aanzien van CVZ preventie in de klinische praktijk.

Redactioneel commentaar [9]

Een uitdaging van risico-inschatting in het kader van primaire preventie is dat het cumulatieve risicoblootstelling moet integreren met een momentopname in een mensenleven. Het gebruik van circulerende biomarkers zoals C-reactive protein kan mogelijk het voorspellend vermogen van zo’n risico-inschatting verhogen.
Hoewel de auteurs een aantal beperkingen van hun studieopzet belichten, is het onwaarschijnlijk dat deze beperkingen de interpretaties van hun bevindingen hebben beïnvloed. Echter, het nalaten van het includeren van beroerte in het samengestelde eindpunt is mogelijk een belangrijkere beperking, aangezien er aanwijzingen bestaan dat CRP-concentraties belangrijker zijn dan LDL-C-concentraties als voorspeller van beroerte.
De JUPITER studie is onderwerp geweest van menig discussie. Een centrale vraag betreft de factoren die chronische, matig verhoogde systemische inflammatie aandrijven, en daarmee CRP niveaus. Socio-economische, omgevings-, leefstijl- en genetische factoren dragen mogelijk bij aan inflammatiestatus, waar CRP een indicator is.
Het blijft de vraag of CRP-metingen de identificatie van een hoogrisico groep binnen de groep individuen met een matig risico kunnen vergemakkelijken in de algemene Europese bevolking. De simulatiestudie van Sondermeyer et al. moet bevestigd worden in een onafhankelijk prospectieve interventiestudie. Deze resultaten moeten helpen bij het beantwoorden van de vraag of CRP-metingen de effectiviteit van primaire preventie met statines kan vergroten, door het verschuiven van een aantal mensen met een matig risico naar de groep die in aanmerking komt voor statinebehandeling.

Referenties

1. Mora S, Wenger NK, DeMicco DA, Breazna A, Boekholdt SM, Arsenault BJ, Deedwania P, Kastelein JJP, Waters DD. Determinants of residual risk in secondary prevention patients treated with high- versus low-dose statin therapy/clinical perspective. Circulation 2012;125:1979–1987.
2. Libby P. The forgotten majority: unfinished business in cardiovascular risk reduction. J Am Coll Cardiol 2005;46:1225–1228
3. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJP, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated c-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207.
4. Michos ED, Blumenthal RS. Prevalence of low low-density lipoprotein cholesterol with elevated high sensitivity c-reactive protein in the US: implications of the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) Study. J Am Coll Cardiol 2009;53:931–935.
5. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, Gotto AM. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959–1965.
6. Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557–1565.
7. Yang EY, Nambi V, Tang Z, Virani SS, Boerwinkle E, Hoogeveen RC, Astor BC, Mosley TH, Coresh J, Chambless L, Ballantyne CM. Clinical implications of JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) in a U.S. population: insights from the ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) study. J Am Coll Cardiol 2009;54:2388–2395.
8. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel iii). JAMA 2001;285:2486–2497.
9. Chapman MJ, Giral P, Barter PJ. The conundrum of C-reactive protein as a risk marker for cardiovascular risk assessment: insight from EPIC-Norfolk and JUPITER. Eur Heart J. 2013. doi:10.1093/eurheartj/eht074

Klik direct door naar dit artikel op Pubmed