Cardiovasculaire Geneeskunde.nl

Nieuwe therapeutische strategieën voor de behandeling van dislipidemie

Literatuur - Norata GD, Ballantyne CM, Catapano AL. - Eur Heart J. 2013 Mar 18.


New therapeutic principles in dyslipidaemia: focus on LDL and Lp(a) lowering drugs.

Eur Heart J. 2013 Mar 18.
Norata GD, Ballantyne CM, Catapano AL.

Dislipidemieën zijn een bepalende factor in het ontstaan van cardiovasculaire ziekten (CVZ). Het verlagen van LDL-C met statines is een effectieve manier om het risico op CVZ te verlagen. Andere klassen van lipoproteïnen spelen echter ook een belangrijke rol in het bepalen van het CV risico. Bovendien lukt het in sommige hoogrisico patiënten niet om met statines de aanbevolen LDL-C niveaus te behalen. 
We geven hier een samenvatting van nieuwe therapeutische strategieën om lipoproteïnenniveaus te moduleren, zoals beschreven in het overzichtsartikel van Norata et al.. 


Therapeutische middelen die LDL-C verlagen

Statines verhogen de LDL-receptoractiviteit, door remming van HMG-CoA reductase-activiteit. De meest efficiënte benadering om met nieuwe LDL-C-verlagende middelen een additionele therapie bovenop statines te ontwikkelen is als hun werkingsmechanisme wordt geïntegreerd met dat van statines. Dit is op twee manieren mogelijk:
  1. Middelen die ingrijpen op lipoproteïnesynthese apolipoproteïne B (apoB) productie of microsomale triglyceride transfer proteïne (MTP) remmers,
  2. Middelen die lipoproteïne -katabolisme stimuleren, zoals proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remmers


Ingrijpen op lipoproteïnesynthese

ApoB en het chaperone-eiwit MTP zijn cruciaal voor de VLDL-productie in de lever. Ingrijpen op de lipoproteïnesamenstelling is een aantrekkelijke benadering om lipoproteïneproductie te verlagen en daarmee de plasma LDL-C concentratie te verminderen.


Apolipoproteïne B productieremmers

Eiwitsynthese kan worden voorkomen door de translatie te blokkeren op mRNA-niveau: antisense oligonucleotiden (ASOs) kunnen mRNA-afbraak bewerkstellingen. ASOs worden snel naar de lever gedistribueerd. ASOs gericht tegen apoB zijn effectief in muizen in het verlagen van apoB mRNA, met als gevolg daling van LDL-C niveaus, het aantal LDL deeltjes, circulerende triglyceriden en lipoproteïne (a) (Lp(a)).
Mipomersen is een ASO gericht tegen apoB, die een dosisafhankelijke verlaging van apoB en totaal cholesterol laat zien in klinische studies, hoewel bijwerkingen (met name reacties op de plaats van injectie) ook toenemen met een hogere dosis. Levervetaccumulatie wordt ook geobserveerd, wat te verwachten is op grond van het werkingsmechanisme van het middel. Vervolgonderzoek zal meer inzicht moeten geven in de mogelijke ontstekingsreacties in de lever. Resultaten van klinische trials in patiënten met milde-tot-matige hyperlipidemie, familaire hypercholesterolemie (FH) en statine-intolerante patiënten worden uitgebreid besproken in het artikel.
In januari 2013 werd mipomersen goedgekeurd door de FDA voor gebruik in homozygote FH met een waarschuwing voor de mogelijke klinische gevolgen van levervetopstapeling. EMA daarentegen heeft een negatief advies uitgebracht over mipomersen, op grond van veiligheidsoverwegingen.


Microsomale triglyceride transfer proteïne (MTP) remmers

MTP is betrokken bij de productie van apoB-bevattende lipoproteïnes in de lever en de darmen. Een genetische ziekte als gevolg van een mutatie in het MTP-gen suggereerde dat remming van MTP de circulerende niveaus van cholesterol en apoB-bevattende lipoproteïnen zou kunnen verlagen.
Lomitapide is een MTP-remmer die al in fase III studies is getest. Ofwel wanneer alleen toegediend, ofwel in combinatie met conventionele lipideverlagende behandeling, verlaagt lomitapide LDL-C, apoB, niet-HDL-C en Lp(a) niveaus in individuen met homozygote FH of in patiënten met hypercholesterolemie. Bijwerkingen kwamen voor, namelijk een dosisafhankelijke verhoging van aminotransferaseniveaus en opstapeling van levervet, en mogelijk medicijngerelateerde gastrointestinale bijwerkingen. Deze bijwerkingen beperken mogelijk de patiëntenpopulatie. Echter, voor patiënten met homozygote FH die niet voldoende effect behalen met conventionele lipideverlagende therapie is MTP-remming mogelijk gunstig. 
Lomitapide werd in december 2012 goedgekeurd door de FDA, voor gebruik in patiënten met homozygote FH. Goedkeuring door de EMA laat nog op zich wachten.
Levervetopstapeling varieert mogelijk aanzienlijk tussen patiënten, dus moet nauwkeurig in de gaten worden gehouden en meer worden onderzocht. Er zijn geen gevallen van verdenking op medicijn-gerelateerde leverschade geobserveerd, maar lange termijn follow-up moet ontwikkeling naar fibrose en cirrhose definitief uitsluiten. 


Stimuleren van het lipoproteïne katabolism

LDL-receptor (LDLR) niveaus bepalen de opname van circulerende apoB-bevattende lipoproteïnes, door het binden aan bijvoorbeeld LDL en het internaliseren van het receptor-LDL-complex in de hepatociet. Meer receptoren op het celoppervlak betekent hogere LDL-verwerking en lagere plasma-cholesterolniveaus. Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) is een protease die afbraak van de LDLR stimuleert. Mutaties in het PCSK9-gen die geassocieerd waren met lagere LDL-C niveaus, suggereerden een mogelijk gunstig effect van het remmen van PCSK9.
Ten minste vijf monoklonale antilichamen (mAbs) en drie gen-uitschakelende benaderingen worden momenteel ontwikkeld. In fase II trials zijn al veelbelovende resultaten verkregen met mAbs: PCSK9 antilichamen verlagen LDL-C, met beperkte bijwerkingen. De totnogtoe uitgevoerde studies zijn echter van korte duur geweest, dus langetermijnveiligheid en –effectiviteit moeten nog worden bepaald (lees voor meer informatie over de therapeutische mogelijkheden en werkingsmechanismen van mAbs bij CVZ onze samenvatting van een overzichtsartikel hierover).
Andere benaderingen om PCSK9 activiteit te verlagen betreffen nucleïnezuur-gebaseerde strategieën, welke gentranslatie blokkeren. Testen met een ‘locked nucleïnezuur-gebaseerde remmer of een antisense RNA therapie werden vroegtijdig gestaakt in een fase I klinische trial, maar preliminaire gegevens over het gebruik van een RNA interferentiemolekuul zijn veelbelovend ten aanzien van zowel effectiviteit als veiligheid.


Andere LDL-cholesterolverlagende middelen:

  • Ezetimibe vermindert cholesterolabsorptie in de darmen, verhoogt cholesterolsynthese en verhoogt de expressie van LDLR, waarmee een verdere verlaging van LDL-C kan worden bereikt naast statinebehandeling.
  • ETC-1002 is een duale modulator van AMP-kinase en ATP-citraat lyase, die het cholesterol-, koolhydraten- en vetzuurmetabolisme beïnvloed. De eerste resultaten laten een verlaging van LDL-C zien en goede tolerantie.
  • Cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) remmers zijn ontwikkeld om HDL-plasmaniveaus te verbeteren, door de stroom van cholesterol vanuit HDL naar apoB-bevattende lipoproteïnen te verminderen. Ze lijken ook VLDL en LDL plasmaniveaus te verlagen, door een vooralsnog onbekend mechanisme. CETP remmers anacetrapib en evacetrapib worden momenteel getest in fase III eindpunt klinische studies, na veelbelovende resultaten in fase II studies. Beide middelen werden goed getolereerd, zonder bijwerkingen op bloeddruk en mineralocorticoidniveaus.


Lipoprotein(a)-verlagende middelen

Er zijn aanwijzingen dat Lp(a) niveaus een oorzakelijk verband hebben met het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekten. Het is onduidelijk of dit een gevolg is van proatherogene mechanismen of van verhoogde stolling, of van beide processen. Lp(a) wordt relatief weinig beïnvloed door leefstijlfactoren en medicijngebruik, hoewel statines een matig Lp(a)-verlagend effect hebben in patiënten met heterozygote FH. Tegenstrijdige resultaten bestaan ten aanzien van een Lp(a)-verlagend effect van niacine. Een aantal andere middelen hebben ook een matig Lp(a),verlagend effect, maar gecontroleerde interventiestudies met selectieve verlaging van plasma Lp(a) om het risico op CVZ te verminderen moeten nog worden uitgevoerd.
Goede lipidatie van apoB is een vereiste voor Lp(a)-productie en afgifte aan het plasma, dus het was weinig verrassend dat mipomersen en lomitapide een Lp(a)-verlaging tot gevolg hadden. Een andere benadering zou kunnen zijn om apo(a) genexpressie te remmen met ASOs. Meer begrip van het Lp(a) metabolisme levert mogelijk nieuwe therapeutische aangrijpingspunten op.


Conclusie

Aangezien sommige patiënten niet voldoende reageren op statines en dus niet voldoende lage LDL-C niveaus behalen, en omdat sommige patiënten een hoge dosering statines niet tolereren, blijven zij een onacceptabel hoog risico op CVZ behouden. Genetische en mechanistische inzichten hebben nieuwe therapeutische strategieën opgeleverd. Een combinatie van statines en nieuw ontwikkelde middelen kan de therapeutische uitkomst verbeteren door een meer efficiënte LDL-C verlaging. Lp(a) zal mogelijk ook een aantrekkelijk therapeutisch target blijken, hoewel nieuwe behandelmogelijkheden die Lp(a) beïnvloeden nog moeten worden ontwikkeld. Tot die tijd blijft het verlagen van LDL-C in hoogrisico patiënten de centrale focus in het verlagen van risico op CVZ.

Voor meer informatie over het gebruik van monoklonale antilichamen in de behandeling van CVZ kunt u onze samenvatting lezen van een overzichtsartikel over de werking en de veiligheid van mAbs.
 

Abstract

Dyslipidaemias play a key role in determining cardiovascular risk; the discovery of statins has contributed a very effective approach. However, many patients do not achieve, at the maximal tolerated dose, the recommended goals for low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C), non-high-density lipoprotein-cholesterol, and apolipoprotein B (apoB). Available agents combined with statins can provide additional LDL-C reduction, and agents in development will increase therapeutic options impacting also other atherogenic lipoprotein classes. In fact, genetic insights into mechanisms underlying regulation of LDL-C levels has expanded potential targets of drug therapy and led to the development of novel agents. Among them are modulators of apoB containing lipoproteins production and proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 inhibitors. Alternative targets such as lipoprotein(a) also require attention; however, until we have a better understanding of these issues, further LDL-C lowering in high and very high-risk patients will represent the most sound clinical approach.
 

Deel deze pagina met collega's en vrienden: